肺癌是全球第一大癌，據Frost & Sullivan數據顯示，每年因肺癌死亡的患者約佔全部癌症死亡人數的三分之一。在這個數字中，兩種肺癌「貢獻」不小，它們就是MET14外顯子跳讀突變陽性肺癌和MET基因擴增導致的EGFR抑製劑耐葯型肺癌。這兩類肺癌的癌變機制，使腫瘤細胞容易侵襲、轉移，導致患者的預後很不好。目前上市的藥品中，針對這兩種肺癌尚無有效治療手段。

今年4月初舉辦的AACR會議，給我們帶來了太多的驚喜。在大會的主會場，一種叫做沃利替尼的藥品大放異彩，它是一種針對 MET 擴增以及 MET 14 外顯子突變的口服高選擇性小分子酪氨酸激酶抑製劑，對上述兩種疾病表現出值得期待的療效和可控的風險，讓我們看到了希望的曙光。

會上，上海交通大學附屬胸科醫院的陸舜教授，口頭彙報了沃利替尼治療 MET 外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌（PSC）及其他類型非小細胞肺癌(NSCLC)的研究結果，在31例評估患者中，有17例患者病情緩解，12例患者病情穩定，疾病控制率達94%。

緊接著，美國麻省綜合醫院的Lecia V. Sequist 博士，也公佈了兩項沃利替尼聯合奧希替尼，治療EGFR-TKIs耐葯、MET擴增的EGFR突變非小細胞肺癌的研究數據。在46例一、二代TKI耐葯的肺癌患者中，聯合療法的客觀緩解率為52%，疾病控制率達87%；48例三代TKI耐葯的患者中，聯合療法的客觀緩解率和疾病控制率分別為25%和69%。

沃利替尼 Vs MET 外顯子14跳變肺癌

MET基因14外顯子跳躍缺失（MET exon14-skipping）多發生於非小細胞肺癌，在肺腺癌中的發生率約3~4%，但在肺肉瘤樣癌中的發生率可高達20~30%。靶向MET外顯子14跳變的沃利替尼，或許能成為攻克這種肺癌的突破口。

試驗設計

陸舜教授彙報的試驗是一項多中心、單臂、開放性 II 期研究，入組的患者為既往系統治療失敗或不能接受化療的、攜帶MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌（PSC）以及其他類型非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

入組患者每日一次口服沃利替尼600mg（體重≥50kg）或400mg（體重＜50kg）直至疾病進展。研究的主要終點為客觀緩解率（ORR）。

截至2019年2月26日，共有41名患者接受了沃利替尼治療，其中16名為肺肉瘤樣癌患者，25名為其他類型非小細胞肺癌患者。患者的中位年齡為68.8歲，61.0%為男性患者。24名患者既往接受過≥1種抗腫瘤藥物治療方案，17名患者既往未接受過抗腫瘤藥物治療。因患者出組或入組時間不夠，10名患者的數據未被採納。

試驗結果

在31例符合評估標準的患者中，17例患者部分緩解（PR），12例患者病情穩定（SD），2例患者疾病進展（PD）。

*1名患者的PR狀態尚待確定

在41名接受過至少一次研究藥物的患者中，最常見（≥20%）治療相關的不良事件包括噁心（41.5%）、外周水腫（36.6%）、谷氨轉氨酶升高和穀草轉氨酶升高（均為26.8%）、以及嘔吐（24.4%），3級或以上治療相關的AE發生率為31.7%。

研究結論

初步數據顯示，在MET外顯子14突變的PSC或其他類型NSCLC患者中，沃利替尼顯示較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

沃利替尼+奧西替尼 Vs EGFR-TKI耐葯肺癌

臨牀上，EGFR-TKI（表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑）已被廣泛用於治療EGFR突變陽性的NSCLC患者，其療效確切，副作用也較小，顯著延長了這部分患者的生命。美中不足的是，很多患者在使用EGFR-TKI後會發生耐葯，導致疾病再次進展。

MET擴增是導致這種耐葯的主要原因之一。據估計，接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治療後產生耐葯的患者，約有5%~10%帶有MET的異常擴增。這一數字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中，則上升到了25%。在繼續阻斷EGFR信號通路的同時，抑制MET信號通路，能否解決肺癌治療耐葯的問題呢？

Sequist 博士本次公佈的是一項開放標籤、多中心Ib期臨牀研究TATTON的兩個擴增隊列的研究數據：

隊列1數據

截至2018年2月，隊列1入組了46例經第一代和第二代EGFR-TKI治療後局部晚期或轉移性NSCLC患者，均檢測到MET擴增，均未檢測到EGFR T790M突變。其中80%患者為亞裔，67%患者為女性，患者的中位年齡為59歲。

入組患者使用奧希替尼（80mg，每日1次）+沃利替尼（600mg，每日1次）聯合進行治療。

結果表明，聯合用藥的客觀緩解率（ORR）為52%，均為部分緩解（n=24，PR）。中位持續緩解時間（DOR）為7.1個月，中位起效時間（TTR）為43天（40-43）。35% (n=16)的患者疾病穩定（SD），7%（n=3）的患者疾病進展，7%（n=3）的患者無法評估。

常見（≥20％）不良事件（AE）為噁心（37％）、腹瀉（30％）、疲勞（28％）、食慾減退（28％）、發熱（26％）和嘔吐（22％）；17例（37％）患者產生嚴重不良事件，42例（91％）患者產生治療相關不良事件。

隊列2數據

截至2018年2月，隊列2入組了48例經第三代EGFR-TKI治療後局部晚期或轉移性NSCLC患者，檢測到MET擴增。患者中位年齡為59歲，27例（56％）患者為男性，37例（77％）患者為亞洲人。

入組患者使用奧希替尼（80mg，每日1次）+沃利替尼（600mg，每日1次）聯合進行治療。

結果表明，聯合用藥的ORR為25%，均為部分緩解（n=12，PR）。中位DOR為9.7個月，中位TTR為46天（43-51）。44% (n=21)的患者疾病穩定（SD），13%（n=6）疾病進展，9%（n=9）患者無法評估。

最常見（≥20％）的不良事件為噁心（52％）、嘔吐（38％）、腹瀉（27％），疲勞（25％）、食慾下降（23％）和發熱（21％）。14例（29％）患者出現嚴重不良事件。

研究結論

這兩個隊列的研究數據表明：聯合使用奧希替尼+沃利替尼，在因MET擴增導致的EGFR-TKI獲得性耐葯患者中顯示出可接受的安全性和初步的抗腫瘤療效，但確定這種療法的最終有效性還需要進一步的研究和探討。

後記

在陸舜教授的報告中，沃利替尼94%的疾病控制率著實讓人眼前一亮，而Sequist 博士公佈的52%和25%的客觀緩解率也是值得慶賀的成績。

如果說還有什麼更值得驕傲的，那就是沃利替尼的出身——它由上海和記黃埔醫藥發現，並與阿斯利康合作研發，是第一個被跨國企業引進，走出國門的中國本土創新葯，是我們中國人智慧的結晶！

除了上面提到的兩種肺癌，沃利替尼還蘊含著更大的潛力！目前，沃利替尼的全球開發已涵蓋多種c-Met異常的實體瘤，包括非小細胞肺癌，腎癌，胃癌及結直腸癌等，堪稱廣譜，且將在多個適應症中進入關鍵研究。

屬於沃利替尼的時代，即將來臨！

參考文獻：

[1] TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plussavolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLCafter progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Abstract CT033.

[2] TATTON Phase Ib expansioncohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplifiedNSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growthfactor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).Abstract CT032.

[3]Preliminary efficacy and safety results of savolitinib treating patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboringMET exon 14 skipping mutations.Abstract CT031

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作者：春風健康臨牀患者招募海外就醫服務機構總編 - olof

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