陳魯原 廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院

劉福成 暨南大學醫學院附屬華僑醫院 急性及亞急性的心功能不全可以導致急性心力衰竭（Acute Heart Failure，AHF），進而引起肺淤血。AHF常常是由於容量負荷過重、急性肺循環充血所導致。因此對於AHF的治療通常是基於這一判斷。然而，對於心力衰竭的認識正在不斷地更新。目前認為單一的治療措施很難使所有的患者獲益。近期的研究顯示，幾種常見的AHF表現類型與潛在的病理生理機制不相符。因此，儘管所有的AHF患者都伴有左心室舒張末期壓力(LV end-diastolic pressure, LVEDP)的升高，但是減輕容量負荷只對一部分患者是恰當的，而對於另外一部分患者，降低後負荷或者增強心肌收縮力是最恰當的治療。高血壓性急性心力衰竭的病理生理機制高血壓性急性心力衰竭的特徵

高血壓急症合併心力衰竭是AHF的主要病因之一，是一種AHF潛在的亞型，其主要的病理生理機制是後負荷增加而靜脈容量降低。最終，這些效應導致循環容量重新分布，體液從內臟血管及外周血管床流向肺循環。未控制的高血壓是心力衰竭的重要致病因素，可以導致左心室重構，出現心肌肥厚、硬化，最終導致左心室舒張功能不全。幾乎所有的高血壓性AHF的患者其血壓沒有得到有效控制，甚至在收縮壓140-160mmHg時迅速出現呼吸困難。這種心力衰竭時的血壓升高，往往是「血管性」心力衰竭的標誌，而水鈉瀦留為主的心力衰竭，表現為收縮壓正常或降低。單純使用利尿劑減輕前負荷可能不會使「血管性」心力衰竭患者的心衰癥狀得到顯著的改善，而使用擴血管藥物反而獲益更明顯。

我國的登記數據顯示，AHF患者收縮壓超過160mmHg者佔14.7％，120-160mmHg者佔83.2％。而在美國超過50% AHF患者的SBP＞140mmHg，這說明高血壓性AHF是一個相當常見的心衰類型。

病理生理機制1心室-血管的偶聯關係

儘管心肌缺血、腎功能減退、容量超負荷以及慢性肺病等是心衰失代償的重要因素，高血壓性AHF主要的病理生理機制是心室-血管偶聯的不匹配。心臟和血管系統之間在正常及疾病狀態下存在內在聯繫，兩者相互作用、相互協調，才能完成心臟的泵血功能。正常的心室-血管之間的偶聯使血管系統具備兩項功能：（1）將血液輸送到重要器官及外周血管；（2）分散高的收縮壓以維持非脈搏舒張期血流。

Sunagawa等人描述了一個將動脈及心室系統看成是一個彈性腔的模型。在這個腔內，動脈彈性(arterial elastance，Ea )和左心室收縮末期彈性(LV end systolic elastance，Ees)作為在某種程度上作用相反的力，對血容量的變化產生反應。Ea/Ees的比值常用於描述心室與血管系統的這種相互作用，這些數值可以從左心室壓力容量環上測得。Ees和Ea分別用來描述與收縮期末容量、舒張末期容量的關係。正常的Ea/Ees比值在0.6-1.0之間，在此區間心臟的收縮和工作效率最理想，可以有效地將血液輸送到體循環中。

失偶聯在系統出現不平衡時發生，通常由血管硬化所導致。長期的高血壓使血管的脈壓負荷進行性加重，這導致大的彈性動脈的血管壁壓力負荷增加，而小動脈出現平滑肌肥厚。這些效應使血管順應性降低，導致左心室前向血流的阻力不斷增加。為了維持與血管的偶聯、抵消透壁壓力，左心室出現肥厚性重構，進而出現左心室結構及舒張性的改變。這些改變伴有膠原蛋白交聯、心肌蛋白表達的分子改變，最終導致左心室順應性降低。

由於血管系統的順應性不斷地降低，Ea和Ees均升高，以使Ea/Ees比值維持在理想的範圍之內，但是Ea和Ees的升高會使體循環的血流動力學不穩定並降低了心臟儲備。在非順應狀態下，前負荷或者後負荷發生小的變化就會改變Ea，並導致收縮壓波動（ΔSBP）被放大，使體循環的負荷增加。在正常的體循環中，有足夠的心臟儲備(ΔEes，收縮儲備)來代償伴有心率加快的Ea升高（ΔSBP）。但是當左心室出現僵硬時，這種代償反應變得不敏感。左心室僵硬還會降低體循環對於負荷狀態反應的敏感性，使體循環在較小的容量增加的情況下出現放大的血壓變化反應，甚至在正常的容量變化下出現外周阻力的急劇升高。LVEDP的急劇升高和後負荷的突然增加是高血壓性AHF的特別重要的因素，因為心臟不能將左心室壓力升得足夠高以適應血管阻力的急劇增加來維持足夠的搏出量。

2中心 VS 外周血壓

理解高血壓性AHF的病理生理機制的關鍵是中心動脈、外周動脈和心室壓力。出生後動脈系統即開始老化。隨著時間的增加，許多對體循環小的損害累積在一起，導致血管損傷，使血管彈性不斷的降低。起於主動脈根部，沿動脈管壁向末梢血管呈波形傳播的起伏性搏動，稱為脈搏波。隨著主動脈彈性的降低，主動脈喪失作為容量血管緩衝心室收縮期負荷的功能，使容量在舒張期重新分布，這會導致脈搏波傳導速度加快。

相反，外周小動脈對血流產生的大部分阻力，吸收並反射收縮期內的脈搏壓力。由於小動脈的反射，一個反向的脈搏波會反射回中心循環。正常情況下，此反射波會在主動脈瓣關閉後的舒張早期到達左心室。隨著血管硬化程度的增加，此波被更早的反射，會在收縮末期到達左心室。結果，過多的負荷在收縮期時傳到左心室，使心輸出的阻力增加，從而縮短了左心室射血的時間。當心室處於非順應性狀態時，過多的負荷增高了中心動脈壓，導致左心室舒張末期壓力突然升高，使血流從心臟逆流入肺循環。因此，隨著心室順應性受損，後負荷的增加形成對收縮功能的機械障礙，促使在高血壓性AHF中出現上述心室-血管偶聯關係的失衡。

3血管收縮的機制

高血壓性AHF的關鍵是後負荷過重，可被急性血管收縮所觸發。儘管一些因素可以導致急性血管收縮，但是一些特定的機制尤為重要，包括急性交感神經、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活所介導的血管收縮效應，以及在這種情況下，血管緊張素II和血管加壓素直接導致血管床的收縮。

AHF時動靜脈系統均存在「急性血管內皮炎症」，可以通過增加內皮氧化負荷（endothelial oxidative burden）使血管順應性發生急劇改變。在這種前炎癥狀態下，細胞因子的釋放來自於感染和其他應激產生的活性氧簇。這些炎症因子使一氧化氮（nitric oxide，NO）消耗增加，從而減弱了血管的舒張功能。急性感染和內皮細胞功能障礙的關係，或許可以解釋為什麼感染是AHF的最常見誘因。這種「急性內皮細胞炎症」的假說，並不是要否定傳統的「心臟中心」觀點，是補充而不是替代。

動靜脈內皮細胞炎症影響動脈和靜脈血管床，會導致中心血管的血容量增加，這與目前對於血流動力學紊亂的病理生理機制的理解是一致的。目前的觀察發現，在AHF發生的數天及數周前，肺動脈壓和胸部阻抗會增高。進一步的相關性證據顯示，炎症因子與動脈硬化程度之間呈線性相關關係。這些炎症因子的作用類似於血管自然老化，可以引起Ea和Ees升高，導致心臟儲備能力、運動耐力的下降、使容量變化對交感神經活性波過於敏感。

4容量狀態

目前越來越多的觀點認為有兩種途徑可以導致AHF的肺充血。第一種途徑被稱為「心臟性」衰竭，與傳統對AHF的認識一致，認為容量負荷過重超過Starling機制的調節範圍，進而發生體液瀦留和充血性心衰。第二種途徑被稱為「血管性」心衰，其發生機制是由於體液從內臟和中心循環迅速進入肺血管，而不是容量的增加。對比容量超負荷，高血壓性AHF患者有潛在的「血管再分配」表型，這是高血壓性AHF的主要機制，潛在的病理生理機制的核心應該是心室-血管穩態慢性改變的急劇失衡。因此，雖然兩種途徑都可以導致肺水腫，但病理生理機制不同，治療的方法也應該有所不同。

5與心肌損傷的關聯性

在高血壓性AHF時為了克服左心室射血的阻力，心肌的耗氧量會增加。儘管由於LVEDP升高可能會使微血管受壓，但對於冠狀動脈會有一個反常的保護效應。正常心臟的冠狀動脈血流峰值出現在舒張期。主動脈瓣引起的脈搏波反向反射會增加冠狀動脈的血流灌注，提高冠狀竇的壓力階差。

此後進行的分子機制的研究觀察到，硬化血管內血流的增加是由於升高的脈壓使冠狀動脈的NO釋放增加所致。這個機制可能開始是有益的，但是保護效應的時間持續過長可能會導致對NO的不敏感。值得注意的是，這些對心臟的效應可以被α-1受體拮抗劑抵消掉，尤其是在冠心病的情況下，說明其潛在的心臟保護性治療作用。相關的心肌損傷可能與多種因素有關，包括血流動力學、心內膜下心肌缺血，甚至是冠狀動脈的收縮。

高血壓性急性心力衰竭的臨床意義 過去十幾年對於AHF的認識取得了顯著的進步。現在越來越強調採用符合其潛在的發病機制的措施進行早期治療干預。臨床試驗也集中在對血壓正常或升高的患者採用血管擴張劑治療，而不是全面出擊。血管擴張劑最近被推薦作為高血壓性AHF的一線藥物，儘管目前的證據有限。1硝酸鹽類藥物

一些小規模的研究發現，高劑量的硝酸鹽類藥物對於避免高血壓性AHF患者發生嚴重不良事件能夠帶來益處，這些嚴重後果包括呼吸衰竭、心肌梗死、須氣管插管及入住重症監護室。硝酸鹽類藥物高劑量時明顯擴張動脈，即使在低劑量水平，相對外周動脈而言，也可以產生更好的降低中心動脈壓的作用。這些作用大部分是通過減少脈搏波反射、降低增強指數達到的。因此，該類藥物可以通過減少前向血流的阻力調整心室-血管偶聯關係的不穩定。非洲裔美國人心力衰竭臨床試驗的結果顯示，在一般治療措施的基礎上加用硝酸鹽後，確實可以減少患者的住院率及死亡率。然而，在AHF中沒有類似的數據。

2生物鬆弛素

serelaxin是一種重組人鬆弛素-2，女性妊娠期間鬆弛素會上升至藥理水平，並且有助於增加心臟輸出量、腎臟血流量以及動脈順應性，這些正好是研究人員在AHF患者中觀察到的變化類型。臨床研究還表明，Serelaxin具有全身性的血管擴張作用，並且可以減輕炎症反應和纖維化。

RELAX-AHF(The relaxin for the treatment of acute heart failure)是一項國際性的雙盲試驗，總共納入了1 161例因AHF而住院的患者。所有患者的收縮壓＞125mmHg且伴有輕-中度腎功能損害，在入院後48h內隨機給予4次Serelaxin靜脈輸注或安慰劑。與標準治療組比較，serelaxin治療組患者的充血癥狀和體徵得到了明顯緩解，而靜脈利尿劑或其他血管活性藥物的使用率較低。對於收縮壓≥135mmHg患者，鬆弛素更為有效。最值得關注的是，6個月隨訪時serelaxin治療組的心血管死亡率以及全因死亡率大幅下降37%。serelaxin治療組患者的N端腦鈉肽和肝酶水平的降低比安慰劑組更明顯，提示其作用可能來源於治療過程中心臟和腎臟損傷的減輕。全球50%、美國60%的AHF患者的收縮壓大於125 mmHg，可能適合於該葯的治療。

3氯維地平

雖然硝酸鹽、肼苯噠嗪和尼卡地平是治療高血壓性AHF常用藥物，但均有各自的局限性。氯維地平（clevidipine）是一種第四代的短效的靜脈注射用的鈣通道阻滯葯。最近完成的PRONTO（blood pressure control in acute heart failure-a pilot study）研究，納入104例有呼吸困難癥狀的急診室高血壓性AHF患者，這些患者的收縮壓＞160mmHg，80%為非洲裔美國人。與採用標準治療（靜脈注射硝酸甘油或尼卡地平）的患者比較，clevidipine治療組患者在用藥30min後血壓更能達到預定的目標值(70.5% vs 36.6%)，呼吸困難癥狀改善更快，不會出現明顯的低血壓、嚴重不良事件；但30天的死亡率沒有得到明顯的降低。

研究者認為clevidipine對呼吸困難的改善部分獨立於降壓作用，它是否為純粹的肺動脈擴張劑？目前正在納入受試者的PRONTO 2研究旨在回答這一問題。

4腦利鈉肽類似物

SIRIUS－II (Safety and efficacy of an Intravenous placebo-controlled Randomized Infusion of Ularitide in a prospective double-blind Study) 是一項烏拉利肽治療AHF的隨機雙盲安慰劑對照II期臨床試驗。在該研究中，連續24小時靜脈輸注三種劑量的烏拉利肽均可以改善患者的心臟指數、全身血管的阻力以及肺毛細血管楔壓。儘管最常見的不良事件是劑量依賴性的低血壓，但是低血壓的發生率並不高。

並非所有的血管擴張劑都可以帶來臨床獲益。ASCEND-HF研究（Acute study of clinical effectiveness of nesiritide in decompensated heart failure）並非針對高血壓性AHF，雖然奈西利肽（nesiritide） 治療能夠改善呼吸困難的癥狀，但並未增加患者的尿量，在30 d死亡率及住院率方面與對照組比較沒有差別，而且奈西利肽組的低血壓發生率較高。與奈西利肽相比，烏拉利肽的優越性還需要經過直接對比試驗進一步驗證。

總結

AHF是由多種因素導致的疾病，依據其類型的特異性治療措施更符合其發病機制。對於高血壓性AHF的認識是非常重要的，特別是血流阻力和心室-血管聯繫的解偶聯。與使用利尿劑比較，在高血壓性AHF患者中使用血管擴張劑，理論上可以帶來更好的益處，進一步的臨床研究，將會幫助我們確定這些治療的臨床應用價值。

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