从基础研究，了解神经退化原因

失智症是个难解的神经退化疾病，国内外科学家皆投入大量研究，希望找出病理机制以研发新药。但人脑的神经网络复杂程度，远超出目前理解范围，在用药之前，无论是科学家或是我们自己，都需要对神经网络有更清楚的认识。

中央研究院生物医学科学研究所的陈仪庄特聘研究员，带领团队与跨领域专家合作，除了研究神经细胞与神经胶细胞之间的影响，亦盼能以亨丁顿舞蹈症为模型，发展可沿用于治疗其他神经退化疾病的药物。

神经退化疾病，至今仍无药可医

2016 年年底，美国一个著名的大药厂宣布了其研发 27 年的失智症药物，在临床研究上效果不佳。消息一出，无论是科学家、病人或投资者都很沮丧，全美生技股市甚至降了 8-10 %。在这个低迷的气氛中，曾得过诺贝尔生理学暨医学奖的生物学家 David Baltimore 站出来鼓励大家：

其实我们对神经细胞还不够了解，如果够了解，很多问题我们会事先想到。我们应该更努力发展新的科技，并加强分享资讯和数据，才能成功。

在台湾，距今十几年前政府就开始推动药物发展，例如 NRPB 生技医药国家型科技计划。而在 2012 年立法院的临时议案中，数十位立法委员联合签名，要求政府会同中研院研发改善失智的抗体与药物。这几年来，我们社会老年化的状况更为严重，报纸上社会版面常出现因家人无力长期照顾失智长辈而发生的悲伤故事。

但罗马不是一天盖成，若只急著研究药物的药效，而忽略全面的了解，就很容易出差错。例如当科学家发现一个新药物可以修复退化神经细胞的功能时，若在尚未了解此药物是否造成身体其他组织的副作用时， 就立刻进行开发，此药物在临床实验失败的机率就很高，因此药物研发应更深入。

人脑的神经网络复杂程度远远超出目前的理解范围，这也是为什么至今仍无药物可快速根治神经退化疾病的原因。国内外科学家尚在努力地从基础研究了解人脑的神经网络，中央研究院也投入大量心力在此领域中，其中一个研究方向是以研究神经细胞为主体，探讨神经细胞和其他脑细胞（包括神经胶细胞）之间的影响。

本文透过陈仪庄特聘研究员的解说，一同从基础出发，先了解自己的神经网络，并探讨如何发展神经退化疾病模型，进而开发药物的可能性。

在吃药前，先认识自己的神经网络

人脑的神经网络中，负责连结神经网络的「神经细胞」最为重要，神经细胞活动时会有很多电位经过，电位传导地越快，神经网络传递功能效果越好。但在传导电位的过程中，如何避免「短路」？就靠「少突胶质细胞」将神经细胞包起来保护。而在脑中占了 85% 的「星形胶质细胞」，就像支持整个国家发展的基础工作人员，非常重要。

「星形胶质细胞」一脚连接神经细胞、一脚连接血管，帮助神经细胞接收养分、并协助清理代谢废物。

个子很小的「微胶细胞」数量很少，仅占全部脑细胞的百分之五，他们仿佛人脑中的警察，看到坏东西会将之吞噬。当看到发炎状况时，会释放出细胞激素 ( cytokine ) 杀死入侵的细菌或抗发炎。几乎所有的神经退化疾症都和微胶细胞的失能有关。但微胶细胞是个双面刃，如果它分泌太多细胞激素也会伤害神经细胞，这种情况在人脑老化时很容易发生。

能吃就是福，对于神经细胞而言，顺利获取能量是一件很重要的事。血液中的葡萄糖，会先经过星形胶质细胞变成乳酸，乳酸再进入神经细胞转成能量。这个乳酸释放、吸收与转换能量的过程，有时候效果会变差，对长期记忆的形成及维系造成不利影响。

Cristina M. Alberini 博士的研究室曾以实验证实（注一），在老鼠负责记忆的海马回组织中打入大量乳酸，发现老鼠的记忆变好了，因为神经细胞获得很充足的能量、得以顺利运作。所有的记忆的形成和维持，都依赖神经网络顺利运作。如果有人变得健忘，可能是这个神经网络传导效果变差了，若能透过增加神经细胞能量的方式，来促进神经网络传导效能，也许可以改善失智，以前的记忆也许并不是消失，而是无法顺利传导。

神经退化原因：坏蛋白质堆积致祸

便秘是因为废物阻塞在肠道，会导致极不舒服的感觉，严重时甚至会丧失生活和工作的能力。对人脑中的神经细胞而言，若无法顺利代谢坏蛋白质，则会导致堆积成斑块，也会阻碍神经传导功能，严重甚至造成神经退化疾病，例如失智症、亨丁顿舞蹈症、渐冻人等等。

但神经细胞如何倒垃圾呢？就要靠「脑脊随液」帮忙。星形胶质细胞的脚会包住血管和神经细胞，在血管和星形胶质细胞中间形成一个极小的空间，足以让大脑中的脑脊随液通过，把存在于神经细胞的坏蛋白质带出脑部加以排除、以防堆积成斑块，例如造成失智症的类淀粉蛋白( A-β )。当脑脊随液流通地越顺畅，代谢效果就越好。

如果家里突然出现一个陨石，越来越大，越来越大，那你正常的生活机能就会丧失。这就是蛋白质斑块对神经细胞的威胁。

许多种神经退化疾病的神经细胞，都有蛋白质不正常堆积的情形，包含亨丁顿舞蹈症 (下图 A )、阿兹海默症 (下图 B ) 、帕金森氏症 、及渐冻人。年轻的时候，神经细胞会把坏蛋白质分解或排出，小小的微胶细胞也会跑来试著吞噬坏蛋白质，如果排清和吞噬的能力好，坏蛋白质累积在脑中就会少。但坏蛋白质终究还是会累积，当累积越来越多，会在神经细胞周围（或细胞中）累积成一大坨斑块，导致神经细胞死掉、神经网络传导功能降低，这就是神经退化疾病产生的原因之一。

为了神经细胞好，你有理由多睡觉

Maiken Nedergaard 博士的研究室，以老鼠做了一个实验（注二），在脑膜打进去不同分子大小的染料，观察染料如何随著脑脊随液在脑中流动扩散。红色的染料分子比较大，绿色的染料分子比较小。他们发现脑脊随液流动扩散的效果，和「年龄」及「睡眠」息息相关。

如上图所示，年轻的老鼠（上方脑切片）脑脊随液流通效果很好，小分子的红色染料和大分子的绿色染料遍布脑中混成黄色，大小分子在脑中跑得差不多快。但年老的老鼠（下方脑切片）就不是这样了，只有小分子的红色染料透过脑脊随液传输得比较快，大分子的绿色染料还是停在从脑膜打入的位置、没什么移动。

无论是老鼠或人类，年纪增长之后脑中的代谢功能都会变差，进而出现神经退化，这是个残酷的事实。

但先别数著年龄哭泣，大家可以从现在开始好好地睡觉，而且要睡饱。因为在 Dr. Maiken Nedergaard 的实验中，发现睡觉时神经胶细胞会变小，让脑脊随液流通的空隙变大、流速变快，是清理神经网络中坏蛋白质的最佳时机。

为了让神经细胞顺利清理废物，每个人都需要好好睡个觉。

以亨丁顿舞蹈症为模型，发展神经退化疾病药物

了解神经网络之后，下个目标是借由神经退化疾病的动物模型，了解哪些机制影响发病，借以找出用药的机会。

失智症是老年最常见的神经退化疾病，但病因相当复杂、目前并无完善的动物模型。而「亨丁顿舞蹈症」只有一个基因突变就造成疾病，现阶段已经有相当好的动物模型供科学家探讨。

陈仪庄与研究团队从亨丁顿舞蹈症著手研究药物发展，是由于亨丁顿舞蹈症和其他神经退化疾病有类似的病理机制，例如神经细胞都会有坏蛋白质堆积的状况、没办法正常分解。若有药物能藉著促进坏蛋白的分解来治疗亨丁顿舞蹈症，就能进一步探讨同样的药物是否也能用于治疗渐冻人或失智症等其他神经退化疾病。

人的身体中，所有东西都是双面刃。

在药物成功开发前，很多人希望专家可以先告诉自己吃什么病就会好、吃什么会糟，但陈仪庄提醒，神经网络是个相当复杂的系统，每个食物的作用也很复杂，并非一言就能定之。希望大众可以从认识自己的神经细胞开始，进而了解如何保护神经网络正常运作。

另外，亨丁顿舞蹈症会透过基因代代遗传，目前在世界上有些落后地区仍认为罹患此病可能是家族受到妖魔附身或诅咒，这是对于神经退化疾病不够了解而产生的误会。其实神经退化疾病并不会危害他人，反而是病人因为无法好好走路、容易跌倒，或是忘了自己有没有吃过饭，造成自身的危险。在药物成功开发前我们都能做到的事，是对神经退化疾病更加了解，照顾好自己的神经网络，也愿意为病友及家属提供协助。