在日前舉辦的首期“海上院士講壇”上，我國藥物化學家、中國科學院院士、原上海市科協主席陳凱先指出：近年來，全球醫藥產業保持着穩健的發展態勢，新藥研發投入持續增長，創新藥物獲批數量不斷增多。2018年，我國在創新藥領域取得矚目成果，全年共批准48個全新藥物上市，創歷史新高。從全國範圍看，長三角地區生物醫藥領域優勢突出。

爲全面剖析醫藥產業發展現狀和長三角地區協同創新發展情況，陳凱先院士圍繞“生物醫藥創新發展和長三角協同創新”展開主旨演講。（全文如下）

一、醫藥產業和新藥研發的發展態勢

（一）宏觀來講，全球醫藥產業的發展總體保持持續穩健的增長態勢。

全球經濟從2008年美國出現金融風暴開始，經濟陷於衰退，直到近幾年有所復甦。在整個經濟面臨考驗的情況下，醫藥產業一枝獨秀，始終保持着穩健發展態勢。2015年，全球醫藥市場總額達到了1萬億美元，此後仍然持續增長。2011-2015年，複合年增長率爲6.2%。從全球經濟的角度來講，一個行業持續保持着每年比上一年平均增長百分之六點幾，這個領域是非常令人看好的。

全球市場的分佈上大體有兩個主體，一個是美國和一些發達國家，美國現在仍然保持着全球最領先的市場地位。另一個就是中國這樣的新興發展中國家，佔比正在逐漸增長。中國在全世界醫藥行業的市場份額，2014年是11%，2019年預計將增長到14%。巴西、俄羅斯、印度等國家的市場份額也在增加。市場增長的背後存在很多因素，諸如發達國家持續推出新藥；隨着經濟的發展，患者對藥物的可及性不斷提高；藥物的專利到期形成藥物斷崖式降價；同時，仿製藥的市場增長非常迅速。在以上因素共同推動下，整個全球醫藥市場蓬勃發展。與美國、日本、西歐這些發達國家比較，中國、巴西、印度、俄羅斯等新興市場的增長趨勢更爲明顯。

全球新藥研發的態勢是一個投入持續不斷的增長趨勢。2006-2018年期間，全球大製藥企業研發投入在逐年增長，佔整個處方藥銷售收入比重最高可以到20%，最低也達到百分之十幾；從全球的情況來看，這個比例在百分之十幾到百分之二十之間波動。這裏講的研發投入佔比，指的不是佔利潤而是指佔整個營業收入的比例，因此這個比重非常之高。新藥研究的總體特點是：新藥研發成本越來越高，新藥研發投入不斷增加。現在研究新藥更多是針對慢性疾病和退行性疾病，藥物在臨牀試驗早期失敗率更高，再加上臨牀的費用支出項越來越複雜、實驗的規模越來越大等現實因素，研發成本越來越高。成功研發一個新藥，早年耗資是5-8億美元、8-10億美元，現在的平均研發費用是26億美元。從一期臨牀到二期、三期、再到最後批准上市，從整個過程來看，新藥臨牀研究失敗的風險非常高，大概只有百分之九點幾的成功率，即差不多每10個藥進入臨牀研究，只有一個藥可能獲得成功。特別是臨牀二期失敗的風險很高。

促成新藥研發成功的因素可以總結爲五個“正確”：正確的靶點、正確的人羣（什麼樣的人羣適合於這樣藥物的應用）、正確的組織暴露、正確的安全窗口（藥物的毒性跟有效計量相比較小，即有較好的安全窗口）、正確的市場潛力。

各疾病領域新藥臨牀研發成功率各不相同。成功率最高的是血液病藥物， 達到大約26%，成功率最低的是抗腫瘤藥，只有5%左右。罕見病藥物的研發近年來引起國內外高度關注，現階段罕見病進入臨牀各個階段成功率都比較高，總研發成功率約爲25%，即每4個罕見病的藥物進入臨牀差不多有一個可以獲得成功。孤兒藥研發呈逐年上升趨勢。過去一些大型醫藥公司認爲，孤兒藥市場份額小，對這類藥物研究很不重視。近幾年情況有所改觀，全球孤兒藥市場持續增長，市場佔比20%左右。

近年來隨着科技迅速發展，藥物的研發、使用過程中，生物標誌物越來越受到關注。生物標誌物在藥物的研究評價和使用中可以發揮重要指導作用。臨牀研究的統計表明，使用生物標誌物的藥物研發成功率明顯較高，總的成功率可以達到25.9%；相比之下，沒有生物標誌物的藥物研發成功率只有8.4%。所以，利用生物標誌物來指導新藥的發現、研究和評價非常關鍵。

跟生物標誌物密切相關聯的個性化藥物，是近年來備受關注的研究方向。長期以來，同一種類型的疾病就使用同一種藥物去治療。近來發現，同一種疾病的患者使用相同藥物臨牀效果並不相同，安全性也不一樣。所以個性化藥物的研究越來越受到關注。在2015年FDA批准的新藥中有28%是個性化藥物， 同一年FDA批准的腫瘤領域新藥中35%是個性化藥物。另一方面，全球越來越關心適應臨牀需求的突破性治療藥物的發展。過去一段時間，新藥審批是一刀切。現在特別關注臨牀需求沒有得到滿足的、有希望實現突破性治療的藥物的審批。對這類藥物需要採用特殊審批政策，採取更加寬鬆的辦法，給臨牀緊迫需求提供可用藥物，從而滿足臨牀需求，同時也促進新藥審評制度完善。

國際上藥物分爲化學藥（小分子藥）和生物技術藥（大分子藥）兩大類。我國還有第三類藥——中藥。總體而言，生物藥後來居上，發展迅速，逐漸受多方關注，批准比例逐年上升。生物藥的增長領跑醫藥市場，其增長速度顯著超過醫藥市場總體增長速度，其中，單克隆抗體和胰島素是快速增長的驅動力。藥品國際發明專利申請和授權數量總體也呈現增長趨勢。

（二）我國醫藥產業和新藥研發態勢良好。

“十一五”以來，在國家重大科技專項《重大新藥創制》的組織引領下，我國創新藥物研發技術平臺體系建設和新藥研究實現了前所未有的發展，科技和產業實力進一步增強。全國醫藥工業總產值增幅領先於國內生產總值增幅，全國醫藥工業增加值增幅連年高於全國工業增加值增幅，醫藥產業所佔比重越來越大，比其他行業增長得更快。全國醫藥工業總產值已經達到3萬億以上，醫藥增長在全球範圍內名列前茅。我國醫藥產業總體格局爲：化學藥佔主要地位，中成藥大約佔三分之一，生物醫藥佔近20%。同時，有些疾病治療藥物關注度越來越高，而有些種類藥物佔比有所減少。在我國審批上市藥品中，生物醫藥數量偏少，但發展態勢良好。藥品專利申請和授權的數量逐年在增加，在藥學領域高水平期刊上發表論文數量佔全球比重逐漸上升，現已經超過20%；論文被引用次數佔全球比重持續增加，2015年達到20%。反映出我國藥物研發勢頭很好。

同時，我國醫藥市場發展空間巨大。隨着經濟發展，未來我國人均用藥上升，中國醫藥市場會成爲世界最大的醫藥市場。劉鶴副總理給兩院院士做報告時指出，市場容量是國家貿易博弈中的突出因素。醫藥行業也是如此，因此我國醫藥行業發展的前景空間巨大。

二、新藥研發的科技前沿動向：新策略和新技術

正在經歷第三次革命，特點是學科匯聚，多種學科交叉融合，一起推動生命科學發展；第二，生命科學進入大數據時代，“生命數字化”將深刻影響生活；第三，技術革新使得人類對生命的認識更加全面、精確、定量，生命科學逐漸走向成熟；第四，改造利用的能力進一步提高；第五，成果轉化進程不斷加速。以上是當代生命科學領域發展大背景。

上世紀以來，生命科學經歷了三次革命：第一次革命發生在上世紀中期，核酸雙螺旋結構被發現，生命科學的中心法則確立，生命科學進入細胞和分子生物學的時代；第二次革命，是基因組研究帶來的革命；第三次革命中，生命科學、物理學、工程學等彙集到生命科學領域，共同推動生命科學發展，並且帶來一系列變化，對當今人口健康、藥物研究產生重大影響。

生物技術創新引領藥物研發，帶來重大變化。

一是從個性化藥物到精準醫學。研究發現，藥物是否有效、是否安全，與病人的遺傳背景有着密切聯繫。許多複雜疾病具有高度異質性，單一靶標、單一尺度的傳統用藥方法難以普遍奏效。生物標誌物，包括療效監控標誌物、預測療效標誌物、臨牀反應標誌物等，對於推動個性化治療具有重要作用。從各疾病領域來看，目前腫瘤治療的個性化藥物最多，推動藥物研發從針對疾病表型的研發模式、基於靶標的研發模式，進一步發展到根據疾病的分子分型的研發模式。這使得醫學越來越精準，逐步實現個性化診療、個性化預警，從而改變未來醫療模式。

二是基因編輯，這個技術很重要。基因編輯處理的是人的遺傳密碼，可以修改跟疾病相關的、導致疾病的基因，這樣就可能治療疾病或者阻止疾病遺傳。目前最重要的基因編輯技術就是CRISPR。該技術對生命科學研究、醫學研究等都產生十分重要的影響，對新藥研發的影響也十分重大，至少有以下兩方面：一是推動疾病機理研究和藥物作用的評價。研究藥物需要對疾病的發生發展有深入的瞭解，對藥物作用的效果進行評價和判斷，這就需要利用動物模型來進行研究。這在過去非常困難，現在利用基因編輯的辦法來構建一些疾病動物模型，就可以非常有效地來幫助研究疾病發生髮展的機理、評價藥物使用效果，具有革命性意義。另外一個影響就是幫助篩選藥物靶標。例如，利用基因編輯技術可以對維持癌細胞生存及發展等過程具有重要作用的蛋白及結構域進行大規模篩選，這對於尋找合適的藥物作用靶點、開發癌症治療藥物，具有重要價值。

三是CAR-T—嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR-T是一種全新的免疫治療方法。首先從患者體內提取T淋巴細胞，對它們進行“教育並訓導”（即設計並嵌合特異的腫瘤抗原），“教會”其去攻擊體內癌細胞；將這些改造後的免疫細胞在體外培養擴增後，輸入患者體內，去特異性識別和攻擊殺傷腫瘤細胞，有如“細胞導彈”，能精確“點射”腫瘤細胞。2017年是CAR-T療法發展中至關重要的一年，這類突破性的治療方案終於獲批上市，登上了“抗癌舞臺”。CAR-T療法未來的市場空間預計在350億——1000億美元。

此外，還有其他一些重要技術對醫藥研究發揮了巨大的推動作用：癌症的免疫療法，這是針對細胞免疫檢查點的抗癌藥物研發新技術，2018年榮獲了諾貝爾獎；生物大數據和人工智能，可以幫助預測疾病和監控疾病的發展，也可以幫助研究藥物；合成生物學，在開闢新的藥物製備技術方面展示重要前景，目前利用釀酒酵母合成阿片類藥物已獲初步成功；還有3D打印，可以使藥物片劑滿足精準控制體內釋放的要求。

三、近年來我們國家新藥研發的進展與成果

爲了滿足人民日益增長的健康和醫療需求，同時提高我國自主創制藥物的研發與產業化能力，構築國家藥物創新技術體系，促進生物醫藥戰略性新興產業發展，2008年，我國實施了主要針對十大類重要疾病研發藥物的“重大新藥創制”科技重大專項。經過“十一五”到“十三五”這三個五年計劃，專項的重點任務進行了調整。原本的創新品種研發、大品種改造、技術平臺建設，企業孵化基地以及關鍵技術研究五項重點任務，調整聚焦爲重大品種研發及其關鍵技術研發和國家藥物創新體系建設兩大重點。

目前立項的課題、子課題共3046項，安排中央財政經費接近200億。專項的實施已經取得了一批重大的標誌性成果。

第一項標誌性成果，重大品種研發成果顯著。針對 10類重大疾病戰略佈局，成功研發了一批藥物，其中一類新藥38個（化學藥22個，生物藥16個），數量是重大專項實施前23年的7.4倍。同時，23箇中藥新藥成功研發。經過多年的努力，我國新藥研發在創新品種、應急藥物品種、大品種改造、中藥現代化等方面有了較大突破。新藥研發逐漸從播種培育階段進入持續成長和收穫階段。

第二項標誌性成果，初步建成藥物創新體系。構建集綜合性大平臺、企業研發平臺、單元性平臺爲一體的網格化創新體系，同時建立一批安全性評價、臨牀評價和資源性平臺。人才吸引和隊伍建設碩果累累，獲得國家科技進步一等獎等國家科學技術獎勵54項。

第三項標誌性成果，推動醫藥產業快速發展。我國醫藥產業發展迅速，2016年，中國醫藥工業產值突破3萬億，位列世界第二；醫藥企業科研投入也大大增加並且還在持續增加，企業逐漸成爲創新主體；同時，更多醫藥企業上市，融資能力不斷增強，得到資本市場支持，也帶動區域經濟發展。

第四項標誌性成果，國際化程度不斷提高。主要表現爲：國產藥品和疫苗獲得國際市場準入，國際成果轉讓與合作更加廣泛。國產藥品國際臨牀試驗數量持續增加，技術平臺獲得國際認證與國際接軌等等。過去我國藥物只有原料藥出口到國外，現在更多的成品藥、疫苗進入國外發達國家市場。我國生物醫藥企業的境外投資併購活動也在不斷擴大。

四、新階段、新要求、新機遇和新思考

當前，我國醫藥市場規模已位於世界第二。我國藥物研究和產業發展正進入創新跨越新階段。新中國建立以來，我國走過了跟蹤仿製階段、模仿創新階段，當前正處於走向原始創新的過渡階段。隨着我國經濟科技實力的增長，我國新藥研究和醫藥產業發展必須實現新的歷史轉變，加強原始創新。當代科技發展爲新藥研究帶來新機遇。基因治療、幹細胞等基礎研究突破不斷引領創新前沿；社會需求推動研發模式轉變，轉化醫學、精準醫學日益引起關注；學科交融有力促進了高新技術變革。我國生物醫藥發展正面臨新形勢、新任務、新階段，也帶來新思考。

其一是需要不斷完善我國藥物創新體系的新定位和新佈局。長期以來，我國企業的創新力量很薄弱，主要依靠大學和研究機構。現在這種狀況發生了重大變化，一批生物醫藥科技創新企業蓬勃發展，它們逐步具備了開展規範化的新藥臨牀前和臨牀研究的能力。這種狀況必然影響和改變我國新藥研究的格局。這要求大學和研究所實現兩個理念上的轉變：從出新藥到更注重出新策略、新概念、新技術、新方法；從與企業在同一層次競爭到引領企業創新方向，嘗試原始創新。

其二，加強基礎研究，主動對接科技前沿新突破，開拓新藥研究和產業發展的新方向。基礎研究薄弱、缺乏原始創新突破和核心技術，是我國藥物研究和醫藥產業發展長期受制於人的根本原因。新藥研究要密切關注基礎研究的新趨勢和新成就，主動對接科技前沿新突破，才能掌握創新引領的主動權，逐步從模仿創新轉變爲在一些方向上實現原始創新。

其三，加強多學科、多種技術方法的交匯融合、綜合集成。學科交叉，技術集成已經成爲當代科技發展的強大推動力。從科技發展進步的歷史來看，新藥創制總是在第一時間吸收和應用生命科學和物質科學的最新的知識、方法和技術；多種學科的交叉和融合總是有力促進藥物研究高新技術變革。

其四，重視天然和合成小分子的挖掘和糖類藥物研究。新藥研究的實踐表明，小分子藥物和糖類藥物具有巨大的發展潛力，可能產生原創性、突破性重大成果。

五、打造長三角協同創新發展的新優勢

我國生物醫藥產業目前已形成了以長三角和環渤海區域爲核心，珠三角、東北、中東部地區快速發展的產業空間格局。長三角區域生物醫藥產業則表現爲以上海爲龍頭，江蘇、浙江爲兩翼的生物醫藥產業園區佈局。長三角生物醫藥領域在全國優勢突出。長三角地區，上市公司在全國佔的比重很大。全國醫藥百強企業中，長三角佔了31個，約佔全國的三分之一。全國工業主營業務收入過百億醫藥企業共21個，長三角6個，佔比28%。

上海生物醫藥產業發展規模不斷壯大，呈現良好的發展趨勢。單上海醫藥全國百強企業就有6個。上海生物醫藥產業到2020年規模有望達到4000億；到2025年，基本建成具有國際影響力的生物醫藥創新策源地和生物醫藥產業集羣。上海醫藥產業發展，主要爲兩個方向：一是高端製造業；二是生物醫藥創新全產業鏈發展。上海醫藥產業的發展不能只盯着普通製劑和原料藥的製造，應該把視野放寬到生物醫藥創新產業鏈的發展。藥物研發機構、專業的諮詢服務平臺、臨牀試驗機構、人才培養引進的機制、專業的金融保險服務等，圍繞生物醫藥創新，上海有着全產業鏈的資源優勢。

江蘇產業發展非常迅猛。擁有數十家排名全國的百強企業及四大產業集羣。但有些方面還有待進一步提升：一是原始創新能力有待進一步增強；二是產業結構佈局有待優化，目前97%的化學藥還是仿製藥，生物醫藥整體水平落後於發達國家，中藥天然藥物停留在原有基礎上；三是吸引優秀人才力度還需進一步加大。

浙江生物醫藥產業呈現很多亮點。浙江藥企11家入選全國百強，生物藥品、化學藥品製劑、醫療器械和中藥產業等重點領域企業發展加快；企業上市和兼併重組的步伐進一步加快；特色園區積聚發展；國際化的步伐進一步加快。

安徽生物醫藥產業規模效應快速提升，總量繼續攀升。但是目前還存在產業規模偏小、產業的層次偏低，自主創新能力偏弱等問題。

長三角生物醫藥產業開發區在空間分佈上呈現出“大集聚、小分散、不平衡”的特點。大集聚表現爲：長三角區域生物醫藥產業開發區有幾個大的集聚區，分別是上海集聚區、沿長江集聚帶、海州灣集聚區、杭州灣集聚區；小分散表現爲：除了幾個大的集聚區外，其他分佈較爲零散，尚未形成較大的產業集聚區；不平衡主要體現在產業發展不平衡。上海、泰州、連雲港發展較爲成熟，且發展勢頭良好，杭州發展速度較快，安徽產業定位很高，但目前正處在成長期。同時，零星分佈的以生物醫藥爲主導產業的開發區發展水平也參差不齊。

長三角生物醫藥創新發展優勢凸顯。目前承擔國家重大專項最多的是北京，第二位是上海，第三位是江蘇。長三角區域承擔課題佔全國的三分之一。研發百強企業，也佔到全國的30%左右。2018年全國批准了48個新藥上市，9個是我國自行研發，其中很大比例出自長三角；2018年，化學藥物一類新藥，申報數量前6名中，長三角佔5名。上海、江蘇、浙江承擔的一系列重大專項取得成功。

爲了建設世界科技強國，國家監管部門改革力度逐漸加大，新藥平臺不斷完善，我國生物醫藥產業正在實施“三步走” 戰略：初步建立自主創新體系的框架和雛型的“積累階段”；居國際新藥研發“第二方陣”的領先地位的“崛起階段”；逐漸從“崛起階段”向“跨越階段”過渡。希望到2035年，能夠在國際先進行列當中有一席之地。我國將努力從仿製爲主走向創新爲主，從製藥大國走向醫藥強國，從而實現歷史性轉變。

總體來說，這要求我們進一步認清形勢，從出新藥到不斷出好藥；優化佈局，同步推動基礎研究和開發研究；改革機制，如考覈指標、激勵機制；解放思想，面向科技前沿，加強學科交叉。若充分做到以上幾點，長三角將創造新優勢，做到協同創新、一體化發展，在全國發揮示範帶頭作用。

內容來源：上海市生物醫藥行業協會官網，整編：醫世象 佐羅

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