溶血性黃疸自二十世紀初就爲臨牀醫生所認識，一般認爲溶血性黃疸分爲先天性（家族性）和獲得性兩種形式，但二者往往不能準確區分，有些專家甚至懷疑是否存在獲得性的溶血性黃疸。許多溶血性黃疸患者表現爲黃疸、脾腫大、貧血、球形紅細胞增多、網狀細胞增多、紅細胞滲透性增加等症狀。某些溶血性黃疸患者的血清能在體外與正常紅細胞或自身紅細胞直接凝集，而某些患者的血清能導致紅細胞溶血，血清中的這些因素分別稱爲直接（鹽水）凝集素或溶血素。進一步的研究表明大部分凝集素屬於IgM抗體，而溶血素也是抗體但需要新鮮的血清補體介導。然而大部分的溶血性黃疸患者並不含有直接凝集素和溶血素，與溶血性黃疸很少相關，因此能夠提供的臨牀診斷信息較少。

這種狀況大概持續了50年，直到1945年Coombs等人發表了一篇具有巨大影響的文章，他們發現RBCs被非凝集的Rh抗體（後來證實是IgG抗體）在體外致敏後，能與兔抗人γ球蛋白髮生凝集，現將這種現象稱之爲間接抗球蛋白試驗。最初Coombs等人不清楚抗人球蛋白的應用原理，即抗球蛋白血清能交聯抗體致敏的顆粒併產生肉眼可見的凝集，其實早在37年前就由Mreschi在一種不著名的德國期刊上描述過，Coombs在隨後的一篇文章及後來的講座中，對Mreschi進行了肯定。不久，Boorman和Loutit等人又報道了兔源抗球蛋白血清能凝集疑有獲得性溶貧患者的紅細胞，包括那些血清中缺乏鹽水凝集素或溶血素的患者紅細胞，現在稱之爲直接抗球蛋白試驗（DAT）或Coombs’試驗。而那些疑爲先天性溶貧患者（現在認爲是遺傳性球形紅細胞貧血癥）的紅細胞卻不產生凝集，AHA患者DAT陽性是由於紅細胞在體內被免疫球蛋白（主要是IgG）和/或補體蛋白致敏，這就是遺傳性球形紅細胞貧血癥（先天性溶血性黃疸）和自免溶貧（獲得性溶血性黃疸）的主要區別。

自免溶貧的人口統計學和分類

溫抗體引起的自免溶貧是比較罕見的，每年人羣發生率大概爲1/7500～8000。自免溶貧在各個年齡段均有發現，但主要發生於40歲以上的人羣，其中70歲左右的人最多。這種年齡分佈可能與中年人淋巴組織惡性增生發生率增高，導致年齡相關的淋巴瘤繼發自免溶貧有關。大部分原發性自免溶貧較少發生，家族性的病例更是罕見。

自免溶貧可根據其自身抗體在體內結合患者紅細胞的最適溫度進行分類（表1）。其中溫抗體型自免溶貧佔80～90％，這類患者的溶血是由溫反應性自身抗體所介導，因爲這類抗體與人紅細胞反應的最佳溫度是37℃，故而得名。其它的溶血病例大多由冷反應性自身抗體介導，這類抗體在低於37℃時具有較強的紅細胞親和性，並通過激活補體破壞紅細胞膜。大部分的冷反應性自身抗體爲冷凝集素，而冷溶血素較少見。少部分患者既含有溫反應性自身抗體，又含有冷反應性自身抗體，這種混合抗體使紅細胞破壞更加嚴重。由於溫抗體型和冷抗體型自免溶貧紅細胞破壞的病理生理學不同，治療方法也不同，所以對二者的區別診斷是非常重要的。

自免溶貧還可依據有無表中所列相關疾病的病生學和

病因學進行分類（見表1）。當沒有可診斷的表中所列疾病時，稱之爲原發性或自發性自免溶貧。當自免溶貧伴隨或併發其它表中疾病時，稱之爲繼發性自免溶貧。以下三種情況可以考慮繼發性自免溶貧：1、自免溶貧和某種疾病同時出現的頻率較高；2、相關疾病治癒後，自免溶貧症狀也相應緩解；3、自免溶貧及其相關疾病均明顯與免疫失常相關。根據嚴格的分類標準，原發性溫抗體型自免溶貧約佔50％，一半左右的繼發性溫抗體型自免溶貧繼發於慢性淋巴細胞白血病和淋巴瘤，而其它的繼發性溫抗體自免溶貧大部分繼發於自身免疫病，特別是系統性紅斑狼瘡。有趣的是，許多有明顯原發性冷凝集素的患者伴有B淋巴細胞克隆增生，而許多其它的冷凝集素患者伴有慢性淋巴細胞白血病和低度淋巴瘤、傳染性單核細胞增多症和支原體肺炎，偶爾伴有冷抗體自免溶貧，許多冷溫混合型抗體的患者伴有系統性紅斑狼瘡，HIV感染的患者常見DAT陽性，但溶血相對罕見。其它的相關疾病見表1。

表1 抗體介導的溶血性貧血的分類

許多藥物也能導致紅細胞破壞，這類由藥物介導的紅細胞免疫損傷常常稱爲藥物性免疫溶貧，以區別於自免溶貧導致的紅細胞損傷。藥物性免疫溶貧一般不歸類於自免溶貧，但是有些藥物，如α甲基多巴和氟達拉濱，能使機體產生真正的自身抗體，當這些藥物消失時，抗體就能與紅細胞反應。另一種藥物性紅細胞免疫損傷需要同時存在藥物和抗體才能造成紅細胞損傷，這些所謂的藥物依賴性抗體能針對特異的紅細胞抗原，當紅細胞表達該特異性抗原時會損傷紅細胞，表明自身反應在這些抗體的發生中扮演一定角色。據估計藥物性免疫溶貧的人羣發生率大約爲百萬分子一，而且88％的藥物性免疫溶貧由第二和第三代的頭孢菌素、頭孢替坦二鈉、頭孢三嗪等藥物引起的。

溫自身抗體破壞紅細胞的機制

溫抗體型自免溶貧的自身抗體主要爲IgG球蛋白，這類球蛋白在37℃體溫時具有較高的人紅細胞親和力，導致大部分的自身抗體結合在病人外周血紅細胞上，僅一小部分殘留在血漿中。

對於原發性自免溶貧的患者，紅細胞自身抗體是識別免疫異常的唯一指標，患者的自身抗體常常特異性結合單個紅細胞膜蛋白，這種自身反應的單特異性表明原發性自免溶貧的發生並非源於一般的免疫調控缺陷，而更可能源於針對自身抗原或類似自身抗原的未知抗原的免疫識別異常所致。

另一方面，繼發性自免溶貧患者，如繼發於淋巴瘤或先天性紅斑狼瘡，其自身抗體可能源於潛在的免疫調控缺陷。自免溶貧多發於經氟達拉濱、2-氯脫氧腺苷處理的低度淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病患者。這些藥物強烈抑制T淋巴細胞，可加劇這些患者產生自身抗體的傾向。

大約10％的其他正常個體存在α甲基多巴介導的溫反應IgG抗RBCs自身抗體，這種自身抗體與“自發型”自免溶貧患者的自身抗體很難區分，二者具有類似的Rh相關血清學和免疫化學特徵。這類藥物相關的自身抗體隨藥物的停用而消失，表明許多免疫學正常的個體具有產生這類抗紅細胞自身抗體的潛能，但是不管怎樣，產生這種自身抗體的機制未必也產生持續的自身免疫狀態。

溫抗體型自免溶貧患者體內紅細胞的破壞是由自身抗體所介導的，以下證據可以支持這個觀點：1）溫抗體型自免溶貧患者輸注缺乏自身抗體針對的抗原RBCs時，與患者自身紅細胞存活期縮短相比，這種紅細胞在患者體內具有正常的存活期。2）一個體內含有IgG型抗紅細胞自身抗體的自免溶貧孕婦，可通過胎盤使抗體進入胎兒體內，進而導致新生兒溶血病。3）對於患者而言，紅細胞結合IgG抗體的數量與紅細胞的存活期呈負相關。

自身抗體致敏紅細胞的破壞主要是通過脾臟Billroth束的巨噬細胞扣押和吞噬，介導到肝臟Kupffer細胞。巨噬細胞表達針對IgG特別是IgG1和IgG3的Fc端表面受體，以及針對補體蛋白C3和C4的調理素片段的受體。當紅細胞表面共遞呈IgG和補體片段時，將協同增強巨噬細胞對紅細胞的捕獲和吞噬。大部分溫抗體型自免溶貧的紅細胞扣押位於脾臟，但是當紅細胞結合大量的IgG，或紅細胞表面同時結合補體蛋白時，捕獲發生於肝臟。

一個被捕獲的紅細胞可能被巨噬部分或者被完全吞噬，其中部分吞噬作用更加常見，導致形成球形紅細胞。當部分紅細胞膜被巨噬細胞粘附和內吞後，剩餘的紅細胞膜及胞漿內容物會逃逸並重返外周循環。由於紅細胞膜的部分丟失超過細胞內容物量，使逃逸的紅細胞呈球形，因爲球形是表面積與體積最小比率的幾何體。與正常紅細胞比較，球形紅細胞剛性更強而彈性更弱，在以後通過脾臟時更易破碎。球形紅細胞在自免溶貧的臨牀診斷中非常重要，球形紅細胞的程度與溶血的嚴重性相關。

雖然許多溫自身抗體能結合補體，但溫自身抗體型的自免溶貧患者經補體介導的管內溶血和血紅蛋白尿並不常見。補體致敏紅細胞並沒有通過補體瀑布末端（C5到C9）介導紅細胞溶血，其原因部分歸因於血漿和紅細胞表面補體調節蛋白具有中斷末端補體成分結合的能力。

溫抗體型自免溶貧的臨牀介紹

病史和體檢

溫抗體型自免溶貧患者通常有溶血癥狀，有時病人會因黃疸去內科就診。這類症狀發作常常比較緩慢和並且是不知不覺的，大概超過幾個月；但是有些患者症狀發作較快，可在幾天內發展成嚴重貧血和黃疸。由於患者多爲間接膽紅素上升，故黑尿症狀少見，溶血發展較慢，不足以引起血紅蛋白尿。而對於繼發性自免溶貧患者而言，其溶貧和相關症狀往往受潛在的疾病所主導。

輕度貧血尤其是無潛在疾病的患者，在體檢時往往表現正常；較嚴重的溶貧患者通常有輕到中度的脾腫大；而急性發作的嚴重病例，可表現爲發燒、臉色蒼白、黃疸、肝脾腫大、呼吸促迫、心動過速、心絞痛、心衰等症狀。

實驗室特徵

溫抗體型自免溶貧患者的貧血程度可以是輕度的，也可以是嚴重危及生命的。一些紅細胞壓積接近正常的患者，其實驗室診斷只能從網狀細胞增多的指標來判斷，即使正常的血小板計數和輕度白細胞增多及中性白細胞增多是常見的，但偶爾有些患者有白細胞減少、嗜中性粒細胞減少和血小板減少等症狀。自免溶貧併發血小板減少症在臨牀上稱爲Evans綜合症。

自免溶貧患者的血塗片具有重要的診斷價值，多染色性是網狀細胞的形態學特徵，表明血液中幼稚紅細胞的比例增加；而中度或嚴重的自免溶貧常出現球形紅細胞（圖1）；當血塗片中偶爾出現因單核細胞吞噬作用產生的紅細胞碎片和細胞核時，表明患者爲嚴重的自免溶貧。與冷凝集素介導的紅細胞凝集不同，溫抗體型自免溶貧患者紅細胞凝集現象少見。

圖1 A：來源於溶血性黃疸患者和正常對照個體的球形紅細胞圖畫

B：自免溶貧患者血塗片顯微照片（箭頭指球形紅細胞）

網狀細胞計數升高是這種患者的典型特徵，但在疾病早期，儘管患者骨髓的紅系正常或增生，仍有三分之一的患者會出現短期的網狀細胞減少。如果患者因細小病毒感染、化學品中毒、營養不良等疾病導致骨髓功能不全，其網狀細胞減少症狀會更持久，這類患者可能發展成嚴重貧血並需要及早輸血。雖然自免溶貧診斷中通常不需要骨髓檢查，但骨髓檢查往往會發現紅系增生，並提示有潛在的淋巴組織增生異常。

當患者出現非結合性（間接）高膽紅素血癥時，高度提示有溶血性貧血；總膽紅素很少會超過5mg/dl，而其中的結合（直接）膽紅素通常低於15％；尿膽原增加而尿中未能檢測到膽紅素，除非血清中結合膽紅素增加；血清結合珠蛋白水平較低，而LDH水平增加。溫抗體型自免溶貧罕見血紅蛋白尿，當出現血紅蛋白尿時，可考慮其它因素導致的溶血性貧血，例如冷凝集素疾病、陣發性寒冷性血紅蛋白尿症、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、或者藥物免疫性溶貧。

直接抗球蛋白試驗

診斷自免溶貧的依據是觀察患者紅細胞是否結合免疫球蛋白和/或補體蛋白，通常利用DAT或直接Coombs試驗（圖2A）。該試驗是利用一種“多價”抗球蛋白試劑來篩選患者紅細胞，該試劑含有直接針對人免疫球蛋白和補體蛋白的抗體。如果多價試劑出現紅細胞凝集結果，則再分別使用含有抗-IgG和抗補體的單特異性抗血清試劑來確定紅細胞的致敏類型，有些病例還可能使用單特異性抗-IgM或抗-IgA。如果DAT陽性，則表明患者體內循環血中的紅細胞被自身抗體和/或補體致敏。

自免溶貧患者的DAT試驗可能會出現三種結果：1）紅細胞僅被IgG致敏，2）紅細胞被IgG和補體成分致敏，3）紅細胞僅被補體成分致敏。被抗-IgM或抗-IgA致敏較少，多爲與IgG和/或補體結合致敏，這些反應的主要格局的診斷意義歸納於表2並討論如下。

表2 DAT試驗的主要反應格局及其對免疫損傷的鑑別診斷

溫抗體型自免溶貧患者血循環中的大部分自身抗體結合到自身紅細胞表面，並能被DAT試驗檢測，而遊離在血漿中的不結合的自身抗體，也能利用間接抗球蛋白試驗進行檢測（IAT，圖2 B）。IAT試驗時，患者血清或血漿首先與正常供者紅細胞進行溫育，供者紅細胞被患者抗體結合，通過洗滌後加入抗球蛋白血清，產生凝聚。在患者體內，紅細胞結合的自身抗體和血漿中游離的自身抗體存在一種可逆的動態平衡，血漿中自身抗體的數量取決於抗體總量和抗體與紅細胞抗原的親和性。通常，如果患者的自身抗體越多，抗原抗體親和性越低，則血漿中游離的自身抗體數量越多。溫反應性自身抗體引起IAT陽性的患者，其DAT也肯定陽性。如果血漿中含有抗體（IAT陽性）而紅細胞表面無抗體（DAT陰性），則患者不會存在自身免疫問題，很可能是先前輸過血或懷孕時胎兒RBCs進入母體產生同種抗體。

圖2 A：DAT試驗，溫抗體型自免溶貧患者的IgG致敏紅細胞，經洗滌和重懸，加入抗-IgG的抗人球蛋白試劑後離心，抗-IgG交聯IgG致敏紅細胞產生可見凝集，證實紅細胞被IgG致敏；補體致敏的紅細胞也可使用抗補體抗人球蛋白試劑加以證實。

B組：IAT試驗，循環中含有遊離IgG的患者血清與供者紅細胞溫育，紅細胞經洗滌和重懸，加入抗-IgG抗人球蛋白試劑，離心產生可見凝集，證實患者血清中的遊離IgG抗體結合到供者紅細胞上。

通過敏感的定量檢測技術，可知直抗反應的強度與每個紅細胞表面結合的IgG分子數量相關。分別應用抗IgG和抗補體試劑進行抗球蛋白試驗，一個弱陽性的結果能夠反映每個紅細胞表面分別結合了300～400個IgG分子和60～115個C3分子。

使用更加敏感的定量試驗，檢測結合IgG的RBCs，能夠鑑定某些亞型自免溶貧患者。當使用標準試劑時，這類溫抗體型自免溶貧患者的DAT常爲陰性。這是由於致敏在紅細胞表面的IgG自身抗體的量低於一個陽性DAT所需IgG的閾值。而一些特定的方法能檢測出少量溫反應抗RBCs自身抗體的細胞結合型IgG分子，如抗-IgG消耗試驗、自動凝集增強技術、酶聯免疫測定、放免分析等。這類“DAT陰性”的自免溶貧患者通常僅有輕度的溶血，對腎上腺皮質激素的治療反應良好。通過這種方法，可以檢測到患者紅細胞表面存在低於閾值的IgG，僅表現爲直抗反應中補體致敏模式，無藥敏性或冷凝集素，但這些低於閾值的IgG能結合臨牀可檢測量的C3，共同致敏到紅細胞膜上。

在溫抗體型自免溶貧患者中，抗球蛋白反應的強度（相當於每個紅細胞上的IgG分子數）與紅細胞破壞的程度並無相關性，而與IgG自身抗體的亞型部分相關。最常見的是IgG1亞型， IgG3自身抗體均比IgG2或IgG4亞型更能降低紅細胞的存活期。對此現象的部分解釋是：與IgG2或IgG4抗體相比，IgG1和IgG3與巨噬細胞Fc受體的親和性更強，形成的補體複合體具有更強的應激活性。

由於自免溶貧患者的自身抗體一般能與血庫的實驗用人紅細胞譜反應，但這些抗體並不是“非特異性”的。其實，某個患者體內的自身抗體能特異地結合幾乎所有人類紅細胞表面都有的一種或多種抗原，稱這類抗原爲“公共”抗原。大約一半左右的溫自身抗體特異性針對Rh蛋白表位，這類自身抗體幾乎能與所有人類紅細胞反應，除了完全缺乏Rh複合體表達的Rhnull表型。有些患者含有抗-e、抗-E或抗-c（或者更罕見的抗-D）等抗-Rh自身抗體，這類患者常還有其它的自身抗體，除了Rhnull外，能與所有人類紅細胞反應，這些自身抗體統稱爲Rh相關自身抗體。Rh相關自身抗體的主要反應靶位是一種Rhnull紅細胞上所缺乏的32～34kDa大小的非糖基化多肽鏈。

其他的溫抗體型自免溶貧患者的IgG自身抗體能與Rhnull紅細胞反應。使用適當的抗原缺乏表型的紅細胞，對這些Rh系統以外針對公共血型抗原的自身抗體進行特異性鑑定，通過仔細研究發現，這類抗體包括：抗-Wrb、抗-Ena、抗-LW、抗-U、抗-Ge、抗-Sc1，或是針對Kell血型抗原的抗體，這類自身抗體統稱爲非Rh相關自身抗體。非Rh相關自身抗體的反應靶位是帶3蛋白轉運體、或同時包括帶3蛋白轉運體和血型糖蛋白A，其中後者的反應靶位可能是紅細胞膜上這兩種蛋白交作形成的抗原表位。

診斷和鑑別診斷

溫抗體型自免溶貧的鑑別診斷包括球形紅細胞貧血的鑑別，其中最常見的與溫抗體型自免溶貧類似的是遺傳性球形紅細胞貧血癥HS。HS通常在成人時才被發現，AHA患者在體檢時可見脾腫大（在自免溶貧中常見）。調查家族史有利於對二者的區別，因爲HS患者常有相同疾病的家族成員，而自免溶貧則相反。HS患者的DAT試驗常爲陰性，而且球形紅細胞貧血常伴有Zieve’s綜合症、梭菌膿毒症、Wilson’s病前的溶貧等其它病症。

DAT陽性的溶貧患者，其自身抗體的血清學特徵往往可以將溫抗體型自免溶貧與冷反應性自身抗體綜合症區分開來，如可通過DAT組補體致敏模式中高效價冷凝集素或者冷溶血素來證明。如果患者有近期輸血史，DAT陽性表明患者血循環中新形成的同種抗體結合到了供者紅細胞上，可導致類似自身免疫的遲發性輸血反應，對抗體進行鑑定有助於確定抗體來源於輸血還是自身RBCs。

患者的治療藥物清單可以且必須與公佈的已知能引起藥物免疫性溶貧的藥物清單進行比較，確定患者是否產生藥物免疫性溶貧可基於以下2點：1）患者的抗體在體外僅結合已經被藥物致敏的紅細胞（半抗原/藥物吸附機制），或者2）只有在患者血清抗體、新鮮補體和藥物三者同時與RBCs反應時（三重複合物機制），患者抗體才支持補體沉積到RBCs上。當藥物停止後幾天裏溶血也相應停止，則進一步支持前期診斷。

另一種獲得性溶貧症狀，其血塗片中球形紅細胞不多，且DAT陰性，不能診斷爲自免溶貧。陣發性睡眠性血紅蛋白尿PNH和冷抗體溶血綜合症患者常見黑尿（血紅蛋白尿），而在溫抗體自免溶貧患者中罕見。PNH患者，其酸化血清試驗和糖水溶解試驗常爲陽性，流式細胞術檢測CD55和CD59水平下降；而自免溶貧患者以上試驗爲陰性。微血管性溶血異常如血栓性血小板減少性紫癜，溶血性尿毒症等疾病與自免溶貧的鑑別，可通過血塗片檢查，前者可見明顯的紅細胞碎片和小的球形紅細胞。常伴隨微血管性溶血性貧血的血小板減少症，在溫抗體型和冷抗體型自免溶貧中較罕見。

有一種特殊類型的自免溶血，發生在近期接受外周血或骨髓幹細胞移植、或實體器官移植的受者體內。在幹細胞移植的受體中，幹細胞移植物產生針對移植物紅細胞的抗體，也就是抗體和紅細胞均爲供者來源；在實體器官移植中，受者自身淋巴細胞產生針對自身紅細胞的自身抗體。這兩種情況均是由於免疫抑制治療導致的T細胞免疫功能紊亂，使機體產生針對自身紅細胞的抗體，攻擊免疫系統。

接受腎、肝或骨髓移植的患者會通過幾個免疫機制產生類似溫抗體型自免溶貧的同種免疫性溶貧。最常見的病例是一個A型患者接受O型供者的器官移植，移植物中的B淋巴細胞產生針對受者紅細胞的同種抗體；另一種情況，O型患者接受A型或B型供者的骨髓，由於宿主血漿中殘留的抗-A或抗-B抗體針對移植物中的紅細胞，導致機體產生短暫的DAT陽性和紅細胞溶血過程；最後一種情況，O型患者接受A型或B型供者的骨髓，機體會出現混合造血嵌合狀態，受者殘留的B淋巴細胞將產生針對新移植物產生的A型或B型紅細胞的同種抗體。由於出現針對主要血型抗原A和B的自身抗體的情況及其罕見，所以當實驗中發現抗-A或抗-B引起DAT陽性的情況，則可診斷爲同種免疫性溶血癥狀。這幾種類型的移植相關的免疫性溶血特徵見表3。

表3 器官移植受體的免疫性紅細胞破壞的類型

治療

輸血

溫抗體型自免溶貧的臨牀嚴重程度與溶血等級和發病速度有關。如果患者的貧血發展速度較慢，症狀不明顯時，通常不需要輸血；相反，如果患者在休息或輕微活動時症狀明顯，或者有心血管疾病的症狀，則應進行輸血治療，以維持患者紅細胞壓積在臨牀可接受水平，直至其它溶血治療方案執行。

自免溶貧患者的紅細胞輸血比較複雜，表現在交叉配血困難和輸注的紅細胞存活期短。僅有很少的患者，由於其自身抗體特異於某一血型抗原，故能尋找到血清學相合的供者血液。大部分的自身抗體能與所有的供者紅細胞反應，所以在交叉配血中只能選擇與患者血清反應最弱的供者紅細胞。檢測患者血清中共存的同種抗體也是非常重要的，但這在血清學實驗中既困難又耗時。與自身抗體相比，同種抗體更可能引起嚴重的溶血性輸血反應。而具有妊娠史和輸血史的患者更可能存在同種抗體，沒有妊娠史和輸血史的患者不可能產生同種抗體。對於嚴重貧血患者非常重要的一點是不能延誤其輸血，在此之前選擇交叉配血陽性最弱的血液進行輸注可能是必須的，在這方面臨牀醫生和血庫醫生的會診很重要。

一旦選好血液，應緩慢輸注紅細胞，同時注意監護患者輸注過程中的溶血性輸血反應體徵。輸入的紅細胞可能會與患者自身紅細胞一樣被快速破壞，甚至可能更快，但是輸注的紅細胞能提高患者的攜氧能力，幫助患者渡過其它治療方案的急性期，同時進行輸氧以幫助提高血液中的溶解氧。

糖（腎上腺）皮質激素

糖皮質激素治療溫抗體型自免溶貧至少有2種機制：減少紅細胞在脾臟中的扣押，減少自身抗體的合成。糖皮質激素抑制脾臟巨噬細胞扣押紅細胞，糖皮質激素治療期間，單核細胞Fcγ受體表達下降。這個機制可以解釋爲：常常是在糖皮質激素治療開始1～3天溶血狀況改善，之前DAT的任何強度是可見的，隨後DAT和IAT強度減弱，表明紅細胞自身抗體合成下降，紅細胞存活期延長。

治療初期通常爲口服強的鬆60～100mg/d，但如果患者快速溶血，則需靜注甲基強的鬆龍100～200mg/d，常常以分開的劑量給藥，有時持續10～14d。當紅細胞壓積開始上升時，以靈活的方式降低強的鬆劑量，通常爲30 mg/d持續2周以上。當紅細胞壓積提高且網狀細胞計數下降時，表明溶血開始減慢，則可以每週以5mg/d的速度減少強的鬆劑量，直至15～20mg/d，維持該劑量給藥2～3月直至溶血停止；隨後1～2多月採用每天早晨給藥的方式逐漸進行停藥。或者當降到20～30mg/d後，以隔天給藥的方式減量持續2～3月，一旦隔天給藥取消，可將強的鬆停藥2～3個月，因爲隔天給藥的方式能減少強的鬆的副作用。但在每天給藥20～30mg/d，紅細胞壓積達到穩定之前，不能直接改爲隔天給藥的方式，這也有助於追蹤DAT的週期性特徵。在DAT仍爲陽性時，哪怕紅細胞壓積和網狀細胞計數正常，也不能停止治療。倘若在逐漸停藥期間溶血程度增加，則應增加強的鬆劑量。

大約2/3的患者能通過糖皮質激素降低溶血，20％的患者表現爲溶血停止而且症狀完全緩解，大約10％的患者無療效。儘管有些患者得到完全緩解，但在強的鬆停藥後，疾病復發仍較常見。因此，對患者進行長達幾年的隨訪很重要，溶血復發後，可能需要重新進行強的鬆治療、脾臟切除或免疫抑制治療。

脾切除術

脾切除術去除了紅細胞捕獲的主要場所，如果仍有溶血存在，表明紅細胞破壞主要發生在肝臟，由肝臟巨噬細胞介導。與非脾切除的患者相比，脾切除術後的患者紅細胞需要5～10倍的IgG結合量才能介導溶血。某些患者脾切除術後DAT強度減弱，紅細胞結合的自身抗體數量下降，表明脾切除術能減少自身抗體的產生。然而，許多患者在脾切除術後DAT不變，看來脾切除術的效果是多種因子交互作用的結果。

脾切除術的效果是可變的，尚不能利用測量51Cr標記的紅細胞在脾臟中的扣押來預測患者的手術效果，只能依靠患者的臨牀數據來決定誰能接受脾切除術以及何時進行手術。通常，爲得到最佳的脾切除術療效，持續進行強的鬆給藥1～2月是合理的，但有1/3的患者爲維持可接受的血紅蛋白濃度需要15mg/d以上的給藥劑量，這類患者是脾切除術的適應者。如果患者的病症惡化，或貧血嚴重，或給藥3周後完全無效，應儘快安排手術。

脾切除術後，大約2/3的自免溶貧患者的溶血會明顯減慢和停止，但溶血復發也較常見。術後復發的進一步給藥常常是有效的，而且給藥劑量常低於術前劑量。如果溶血能得到控制，應隔天給藥而不是每天給藥。

脾切除術的個體，患致命性膿血癥的風險提高，其終生風險提高5％，而且術後前2年更高。推薦在術前2周或術後2周注射肺炎球菌疫苗、Hib流感疫苗和C羣腦膜炎球菌疫苗，而且推薦每隔5～6年重複注射肺炎球菌疫苗；對成年脾切除術患者使用苯氧甲基青黴素和紅黴素存在爭議，最近的一份英國指南建議可以使用這些藥物，因爲脾切除術患者得膿血癥風險和死亡率較高，一旦有發熱症狀應立即就診治療。

利妥昔單抗藥物

利妥昔單抗藥物是一種直接針對B淋巴細胞CD20抗原的單抗，已成功用於難治性自免溶貧患者和不適合脾切除術的患者。其機理可能是消除產生紅細胞自身抗體的B淋巴細胞，利妥昔單抗的劑量是每週375mg/m2，用藥2～4周，與治療B淋巴細胞瘤的用藥劑量相似。在兒童療效方面，15個溫抗體型自免溶貧患者中，有13個患者溶血停止或明顯降低。另有30例成人的報道支持使用利妥昔單抗進行治療，但具體療效未知。

免疫抑制藥物

大多數溫抗體型自免溶貧患者用強的鬆和/或脾切除術治療效果較好，不必要進行免疫抑制治療。因爲考慮到免疫抑制治療的副作用，只有那些強的鬆、脾切除和利妥昔單抗無法控制的患者，或者產生抗藥性，或不宜手術的患者，才考慮使用免疫抑制治療。

在治療難治性的自免溶貧中，已使用的細胞毒藥物包括環磷酰胺、6-巰基嘌呤、咪唑硫嘌呤或6-硫鳥嘌呤，這些藥物用以抑制自身抗體的產生。不管這些藥物的作用機制如何，其療效已得到驗證。在一個小樣本研究中，給予高劑量的環磷酰胺50mg/kg/d持續4d，9個患者中8個爲溫自身抗體型，全部轉變爲輸血有效類型，其中6個完全緩解。所有患者因血細胞減少而進行G-CSF支持治療的住院期延長，中位數爲21d。這種環磷酰胺的治療劑量是非常高的，只能由有治療嚴重細胞減少經驗豐富的醫院和醫生使用。

許多難治性自免溶貧患者難以忍受長期的細胞減少，對這些患者，可口服給藥環磷酰胺100mg/d或咪唑硫嘌呤100～150mg/d。由於可能會出現療效較慢的情況，可持續給藥6個月，直至確認治療失敗。因爲這些藥物抑制造血功能，治療期間應進行全血細胞計數和網狀細胞計數，並仔細監測。這些藥物均會增加以後形成腫瘤的危險性，環磷酰胺還可能導致出血性膀胱炎，所以每天服用環磷酰胺的患者應增加口服大量液體以稀釋尿液，防止出血性膀胱炎。

環孢黴素A已被成功應用於治療一些難治性的自免溶貧，其劑量是5～10mg/kg/d （Bid用藥）。爲防止疾病復發，必須延長治療，麥考酚酸酯在一些自免溶貧患者中具有完全的或部分的療效，其使用劑量爲500～2000mg/d（Bid）。這些藥物均有明顯的毒性，應在有經驗的醫生指導下使用並仔細監測。

綜合治療

血漿置換術在一些溫抗體型自免溶貧患者中得到成功應用；一項試驗發現在73例難治性溫抗體型自免溶貧患者中，29例經大劑量的靜注γ-球蛋白治療後出現短期療效；雄性激素達那唑栓也被發現對自免溶貧有療效，可能會縮短強的鬆的治療期和避免脾切除術；另外還發現結腸切除術能夠遏制潰瘍性大腸炎和難治性自免溶貧患者的溶血癥狀；同樣的，卵巢皮樣囊腫伴自免溶貧患者在囊腫切除後其溶血癥狀緩解。

隨訪，併發症和展望

由於病情的反覆無常，溫抗體型自免溶貧患者必須進行隨訪，以確定疾病復發還是治癒。而且，自免溶貧患者以後也可能發展成其它潛在疾病如淋巴瘤。肺動脈栓塞、感染和心血管虛脫是活動性溶血的死亡原因，深靜脈血栓和脾梗塞是活動性溶血的併發症，特別是使用抗磷脂抗體的患者。抗凝藥物可防止患者各種危險因子導致的靜脈血栓併發症的形成。

實施要點

l直接抗球蛋白試驗可區分免疫和非免疫介導的溶血

l在免疫性紅細胞破壞的鑑別診斷中應考慮藥物治療所致的溶血，可參考已公佈的能引起藥物免疫性溶貧的藥物清單

l在其它治療手段見效前應進行輸血治療，對有症狀的自免溶貧不能拒絕輸血

l強的鬆是主要的治療方法，但如果患者無法停止強的鬆藥物時應給予脾切除術

l當強的鬆和脾切除術仍無法控制溶血，或不適合手術的患者，使用利妥昔單抗和環磷酰胺可能是有效的