責編 | 兮、迦漵

許多腫瘤的進展由基因組不穩定性驅動。基因組不穩定的腫瘤細胞持續產生新的遺傳學變異，直接導致腫瘤的異質性及對放化療的耐受。在傳統的治療模式下，攜帶不穩定基因組的腫瘤預後普遍較差。另一方面，基因組不穩定性也有望被轉化為治療靶點。基因組不穩定的腫瘤含有較高丰度的Neoantigen, 是免疫治療的潛在對象。在基因組不穩定性的腫瘤中進一步誘導基因組損傷，有望應用合成致死原理建立新的化療方案。

膠質瘤呈現高度異質性。以膠質母細胞瘤為例，儘管大部分膠質母細胞瘤病人的生存期極差，但仍有部分膠質母細胞瘤病人的預後相對較好。相對於大部分II 級膠質瘤，部分II 級膠質瘤的進展較快。儘管攜帶IDH1/2 突變的膠質瘤的預後普遍較好，仍有部分攜帶IDH1/2 突變的膠質瘤的預後與不攜帶IDH1/2 突變的膠質母細胞瘤相似【1,2】。在基因組層面，大部分膠質母細胞瘤攜帶大量的基因拷貝數及序列變異，除樣本間共有的變異外，部分樣本呈現高度複雜的染色體核型、基因拷貝數及序列變異，導致膠質瘤樣本間和樣本內的異質性。

膠質瘤可能起源於神經幹細胞或祖細胞。染色體分離機制對於這類細胞的自我更新及分化調控起極為重要的作用，ASPM、NDE1、CEP120、CENPF 以及TACCs在內的調節中心體和微管功能的基因出現異常，會導致神經幹/祖細胞庫的細胞命運決定及分化過程出現嚴重錯誤【3】。Singh 等人發現在少於5%的膠質母細胞瘤中存在FGFR 基因與TACC 基因間的融合，直接導致這羣膠質瘤出現染色體不穩定性【4】。 TCGA 最近報道，16%的成人膠質瘤攜帶有絲分裂連接複合物成員（包括NIPBL 和STAG2）的突變和拷貝數變異【1】。但是，大部分膠質瘤中，導致其基因組不穩定的機制尚未被發現。

在過去幾年中，北京師範大學樊小龍教授團隊一直致力於探索如何應用基因組不穩定的機制解析膠質瘤的臨牀表型和基因組變異的異質性。近日，樊小龍教授團隊與來自首都醫科大學附屬北京天壇醫院、北京市神經外科研究所的江濤教授團隊及天津醫科大學康春生教授團隊合作，在PNAS在線發表題為Elevated signature of a gene module coexpressed with CDC20 marks genomic instability in glioma的文章，該研究基於膠質瘤轉錄組資料庫首次發現並建立了CDC20-M共表達模塊，CDC20-M在膠質瘤的基因組不穩定性檢測、預後評估及治療靶點篩選上具有重要意義。

研究者認為在神經幹/祖細胞庫中參與維持基因組穩定性的基因羣網路的異常可能是導致膠質瘤基因組不穩定性的驅動因素。因此，在本研究中，研究人員旨在膠質瘤轉錄組中發現具有以下特徵的標誌物：（1）具有維持基因組穩定性的功能，這種功能的異常可能會導致基因組不穩定或與基因組不穩定性存在極強相關性；（2）能預測膠質瘤病人預後水平；（3）包含潛在的治療靶點；（4）能應用於大部分膠質瘤（甚至其它腫瘤）。

利用來自不同國家的膠質瘤樣本的轉錄組資料庫，研究者篩選了與調節神經幹/祖細胞發育及在染色體不穩定性中具有已知重要作用的基因共表達的基因模塊，發現CDC20 共表達模塊（CDC20 co-expression module, CDC20-M）能滿足上述條件。CDC20 為有絲分裂後期促進複合物APC 的激活因子。CDC20-M 的成員調控細胞增殖的主要環節，包括DNA 複製、DNA 損傷修復及染色體分離等核心步驟。CDC20-M 呈現進化和器官發育層次的保守性，在小鼠、人類的大腦發育及造血系統中，CDC20-M 成員均呈現均一化的表達模式，特異高表達於發育早期階段具有幹細胞或祖細胞特徵的細胞羣。對來自不同國家的1300 多個病例的預後數據分析提示，相較於現有的預後標誌物，如IDH1/2 突變、1p19q 聯合缺失，CDC20-M 能更穩定地預測病人的預後。無論何種形態學亞型或分子亞型，CDC20-M 的高表達均能代表極差的預後。

CDC20-M 高表達的膠質瘤具有以下特徵: 更快的增殖能力、更嚴重的染色體分離異常及染色體不穩定性事件、更多的基因序列變異、更嚴重的DNA 複製壓力應激反應以及更活躍的DNA 損傷修復。CDC20-M 的核心成員於部分膠質瘤的基因組中高頻擴增、突變，針對其核心成員AURKA 的靶向葯MLN8237 能有效抑制高表達CDC20-M 的膠質瘤細胞於免疫缺陷小鼠大腦中的生長，並延長小鼠的生存期。

總之，該分型系統的建立對於膠質瘤的臨牀診斷、風險評估具有重要的指導意義，並為後續特異性治療靶點的臨牀應用奠定了基礎。

原文鏈接:

https://www.pnas.org/content/early/2019/03/14/1814060116

製版人：子陽

參考文獻：

1. Ceccarelli, M., et al., Molecular Profiling Reveals Biologically Discrete Subsets and Pathways of Progression in Diffuse Glioma. Cell, 2016. 164(3): p. 550-63.

2. Eckel-Passow, J.E., et al., Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2499-508.

3. McKinnon, P.J., Maintaining genome stability in the nervous system. Nat Neurosci, 2013. 16(11): p. 1523-9.

4. Singh, D., et al., Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma. Science, 2012. 337(6099): p. 1231-5.

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