遺傳性血色病（hereditary hemochromatosis, HH）病人有較高比例的骨骼肌肉癥狀。因此，經典的風濕病學教科書都有專門章節討論。不過，由於中國遺傳性血色病的患病率偏低，所以國內風濕科醫生普遍對HH陌生。

一，歷史淵源

1880 年代，醫生們報道了一系列獨特的糖尿病病人，他們的膚色呈現青銅色，習慣稱為「青銅色糖尿病」（bronze diabetes）。還有一些病人肝硬化死後解剖顯示：肝臟呈現色素沉積改變，被命名為「色素性肝硬化」（pigmented cirrhosis）。

1889 年，von Recklinghausen 第一個把該病命名為「血色病」（Hemochromatosis）。

1935 年，Sheldon 對血色病的臨牀表現有了全面闡述，並首次提出了遺傳性血色病的家族模型。Sheldon 還前瞻性的指出，血色病是一種代謝異常疾病。有意思的是，Sheldon 在他的相關文章裏並沒有提到血色病的關節病變。但他卻詳細描述了病人的關節滑膜有大量含鐵血黃素的沉積、軟骨有過量鐵元素。

1955 年，Finch 等證實遺傳性血色病病人是在正常飲食下出現了鐵吸收異常。

1964 年，Schumache 第一次描述了血色病病人的關節病變。後續研究證實，虛弱、關節病變是導致血色病病人生活質量嚴重下降的主要因素。自此，血色病病人的關節病變開始被醫學界重視。

1972 年，醫學科學界確定鐵蛋白可以用來反映鐵儲積情況。於是血色病有了相對可靠的檢驗指標

1975 年，Simon 和他的同事遺傳性血色素疾病的基因位於 6 號染色體。

……

在今天，醫學界已經發現了很多跟血色病有關的基因，大大改變了血色病診療的面貌。

二，鐵代謝的簡述

成人體內大概平均每人有 3-4 g 鐵。大部分位於血紅蛋白中。其餘部位是肌紅蛋白、細胞色素、鐵蛋白、含鐵血黃素。人體相對容易吸收動物蛋白質裏的鐵元素。而維生素 C 利於鐵吸收，但植物性食物裏的鞣酸、麩皮和肌醇六磷酸（植酸）則不利於鐵吸收。

那麼鐵是如何離開人體的呢？鐵元素通過汗液、脫落的皮膚細胞和胃腸道正常丟失，速度約為 1 mg/d。絕經前的成年女性因月經會額外丟失 0.5-1.0 mg/d。目前有一個假說：認為腎臟存在對鐵元素的重吸收機制。如能人為限制腎臟重吸收，則可能通過腎臟排泄鐵元素。

鐵元素的胃腸道吸收、鐵元素的利用（主要是合成血色素）、鐵的轉運、鐵的儲積、鐵的排泄都收到精密的調節。儘管鐵的吸收的具體調節機制不夠明確。但可明確鐵調素（Hepcidin）、鐵調素調節蛋白（Hemojuvelin）處於鐵代謝調節的中心。

而膜鐵轉運蛋白（Ferroportin）則是鐵元素的主要承載蛋白。它承載鐵元素在體內四處奔波：從腸上皮細胞吸收的鐵運輸至血循環、巨噬細胞將受損紅細胞中的鐵回收運輸至血循環、鐵從母體運輸至胎兒……

三，遺傳性血色病（HH）的基因突變與表型

遺傳性血色病（HH）通過基因突變而導致鐵代謝發生異常改變，從而引發鐵元素在體內的異常蓄積。根據 HH 的基因突變類型可以大體分為：

• I 型 HH；主要是 C282Y 純合子突變。少數是 H63D 和 S65C 基因突變。
• IIA 型 HH；鐵調素調節蛋白（HJV）相關基因突變。
• IIB 型 HH；編碼鐵調素的基因 (HAMP) 存在功能缺失性突變。
• III 型 HH；編碼轉鐵蛋白受體 2 的基因突變
• IV 型 HH；編碼膜鐵轉運蛋白突變。

在歐美，I 型 HH 是主流。尤其以 C282Y 純合子突變最為常見。來自美國的研究證實：不同族裔的 C282Y 純合子突變的比率如下：

• 白種人-0.44%
• 美國印第安人-0.11%
• 西班牙裔-0.027%
• 黑種人-0.014%
• 太平洋島民-0.012%
• 亞洲裔-0.00004%

跟美國的亞裔數據類似，中國的 I 型 HH 並不常見。哪怕是 I 型 HH 也是以 H63D 基因突變為主，中國罕見 C282Y 突變。來自中國北京友誼醫院肝病中心的研究發現：HJV 基因突變的 II 型 HH 很可能是中國主流。

四，遺傳性血色病（HH）的臨牀特徵

隨著對遺傳性血色病（HH）基因認識深入，在歐美 HH 已不再認為是罕見疾病。所以歐美所有慢性肝病患者、肝癌患者都要篩查血色病可能。然而，在中國 HH 的患病率明顯偏低。所以仍建議根據癥狀特徵來檢查 HH。那麼 HH 有什麼樣的臨牀表現呢？

• 慢性肝病、肝硬化甚至肝癌；
• 糖尿病
• 關節病
• 心肌病、冠心病
• 垂體功能減退：男性陽痿和性慾下降、甲狀腺疾病
• 疲乏和嗜睡
• 皮膚色素沉著過度
• 對特定病原體易感染：創傷弧菌、李斯特菌、耶爾森菌

我們這次討論的重點是 HH 患者的風濕病癥狀。HH 病友的異常鐵沉積導致滑膜組織呈現棕色。從而引發了大量病理現象。然而，清除鐵蓄積對 HH 患者風濕病癥狀的改善收益甚微。

（1）最常見手部小關節彎曲時的刺痛。特別是第 2 和第 3 掌指 (metacarpophalangeal, MCP) 關節。可逐漸進展至侵犯大關節，特別是髖、膝和肩關節。

（2）模擬類風濕關節炎。兩側掌指關節破壞，可出現掌指關節屈曲受限。甚至也可以極似類風濕的急性發作。

（3）繼發 CPPD。HH 易誘發 CPPD。有 CPPD 的骨鈣質沉積。類似類風濕關節炎急性發作的很可能是 CPPD 所致。雖然 HH 患者的手 X 光跟 CPPD 類似，但有掌骨頭橈側可見獨特的鉤狀骨贅、掌指關節狹窄等特徵。

（4）明顯骨質疏鬆。HH 可以導致跟平常人性別、年齡不符的顯著骨質疏鬆。

五，治療

HH 治療的核心是去除鐵，常規用放血療法。但放血對 HH 的風濕癥狀改善甚微。HH 病人的風濕癥狀主要用秋水仙鹼、局部注射糖皮質激素等治療。白介素-1 拮抗劑也可改善 HH 患者的風濕癥狀，但需要較長療程。

編輯 | 黃蓓蓓

題圖來源 | Shutterstock

參考資料：

1. 呂婷霞， 張 偉，《我國人羣遺傳性血色病基因突變特點分析》，臨牀肝膽病雜誌 , 2016 , 32 (8) :1571-1574；

2. 張偉 ， 呂婷霞 ，《3 個攜帶 HJV E3D 變異的遺傳性血色病家系臨牀表型分析》，肝臟 , 2017 , 22 (7) :585-589

3.《Rheumatology》（第 7 版）

4.《Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology》（第 10 版）

5. Uptodate 臨牀顧問

附帶閱讀

《假性痛風知多少？》

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