刘邦为了巩固新建立的国家采取断然手段，逐一消灭掉拥有重兵、镇守一方对皇家有威胁的异姓诸侯王势力。

西汉初年，功臣为王者七人，即楚王韩信，梁王彭越，淮南王英布，韩王信，赵王张敖，燕王臧荼，长沙王吴芮，史称“异姓诸王”。

他们据有关东广大区域，朝廷指挥不灵，是国家统一的隐患。

高祖五年（公元前202 年）七月，燕王臧荼便据北部边境反，刘邦亲自率兵征讨。九月，虏臧荼，立长安侯卢绾为燕王。

六年（公元前201 年）冬，有人上书言楚王韩信反。刘邦用陈平计，伪游云梦，与诸侯相会于陈（今河南淮阳）。

韩信见征召令，疑惧不知所为，自度无罪，遂见刘邦，被武士所执，载至洛阳。被废去王号，封为淮阴侯。

于是韩信常怏怏不快，称病不朝，也不愿与绛（绛侯周勃）、灌（灌婴）同列。韩王信原先封地在颍川（今河南禹县），处于中原险要地带。刘邦对他不放心，徙他都太原，以御匈奴。

高祖六年，匈奴军在马邑将韩王信包围。信投降匈奴，反以兵攻太原。七年十月，刘邦亲自带兵击信。信亡走匈奴，而令其旧将曼丘臣、王黄立赵利为王，与匈奴联合拒汉。

刘邦率军北攻，结果在平城被匈奴大军包围七日，用陈平计方得解脱。

八年冬，刘邦过赵，现赵相贯高、赵午等有反谋，遂废赵王张敖为宣平侯。

十年（公元前197 年）秋至十一年冬、春，有人说韩信与陈豨谋反。陈豨于刘邦自平城还长安时，由郎中封为阳夏侯，任代相国，负责监赵、代边境，边兵尽归他指挥。

有人说，陈豨临行，与韩信密谋反汉，韩信为内应，陈豨拜将守边，私人宾客数以千计。

赵相周昌请求入见高祖，即言陈豨拥兵在外，又宾客众多，须谨防有变。

此年秋，高祖以“太上皇崩”为理由召陈豨，豨称病不至，遂与王黄、曼丘臣反，自立为代王。

刘邦亲自到邯郸指挥平定。

当时形势相当严重，刘邦以羽檄征集彭越、英布等，竟无至者。而陈豨部将侯敞、王黄、张春则分别将兵四处活动攻击，范围几乎波及华北全境。

幸得刘邦以重金收买陈豨手下将领，将领多降。汉朝又派遣郭蒙与齐国将领击张春，太尉周勃从太原攻入代地，才得平定叛乱。

至十二年，周勃斩陈豨于当城（今河北蔚县）。当刘邦亲自将兵讨伐陈豨时，韩信称病不从。

旧史称，韩信与陈豨勾结谋反，吕后阴与萧何设计将韩信处死，并将其剁成肉酱，遍赐群臣。刘邦听说韩信死了，且惊且喜。但谋反之说不一定可信。后世史家多疑其为诬陷之词。

十一年三月，梁王彭越反。由于彭越不应征从刘邦击陈豨，刘邦派人责备，彭越疑惧。部将扈辄劝彭越反叛，彭越不听。后被人上告。刘邦派人至定陶，乘彭越不防备，将他绑赴洛阳。刘邦把他废为庶人，流放蜀青衣（今四川雅安）。

在半路上遇吕后从长安东来，欲到洛阳。吕后用计把他载到洛阳，向刘邦报告说，像彭越这样的勇将，流放到蜀，将留下后患。遂找了个借口，将他全族处斩。

同年七月，淮南王英布反。英布先后获知韩信、彭越被处死，即暗中部署兵力，刺探周围各郡动静。

后被人告。刘邦与相国萧何商议，遣使者到淮南国查验。英布闻讯，举兵反叛。

当是时，刘邦已经有病，手下诸将领都不是英布敌手，只好带病亲征。此举颇出乎英布意料之外。英布叛军先攻吴，吴王刘贾败走而死。英布渡淮击楚，得胜，继续引兵西进。

十二年十月，刘邦率领的汉军与英布军相遇于蕲西（今安徽宿县北）。英布兵败，逃至江南，被当地人杀死于乡民田舍。

高祖十二年（公元前195 年），又有燕王卢绾反。原先，卢绾曾助汉击陈豨，攻其东北。卢绾派张胜到匈奴，阻止匈奴援救陈豨。张胜却听了臧荼之子臧衍的计谋，反令匈奴助陈豨攻燕，联络陈豨，与汉对抗。卢绾知实情后，又把张胜包庇下来，让他逃匿至匈奴，为燕王秘密联系。又暗中派范齐去找陈豨密谋。

谋泄，刘邦两次派人召卢绾，绾称病不行。二月，刘邦派樊哙击卢绾，令皇子刘建为燕王。卢绾带领数千人在塞下观望形势。至四月，闻刘邦卒，遂亡入匈奴。

韩信、彭越、英布等人先后被消灭。只有长沙王由于其封国偏远，又处在汉与南越的中间地带，可以起到缓冲的作用，所以当时无事，直到文帝时才由于无后而国除。

刘邦在他生前逐一击败异姓王，消灭了威胁西汉朝廷的隐患。但刘邦又在异姓王的旧土上，分封自己子弟为王，以为这是“天下一家”，是维护朝廷的可靠保证。他还规定：“非刘氏而王者，天下共击之。”