劉邦爲了鞏固新建立的國家採取斷然手段，逐一消滅掉擁有重兵、鎮守一方對皇家有威脅的異姓諸侯王勢力。

西漢初年，功臣爲王者七人，即楚王韓信，樑王彭越，淮南王英布，韓王信，趙王張敖，燕王臧荼，長沙王吳芮，史稱“異姓諸王”。

他們據有關東廣大區域，朝廷指揮不靈，是國家統一的隱患。

高祖五年（公元前202 年）七月，燕王臧荼便據北部邊境反，劉邦親自率兵徵討。九月，虜臧荼，立長安侯盧綰爲燕王。

六年（公元前201 年）冬，有人上書言楚王韓信反。劉邦用陳平計，僞遊雲夢，與諸侯相會於陳（今河南淮陽）。

韓信見徵召令，疑懼不知所爲，自度無罪，遂見劉邦，被武士所執，載至洛陽。被廢去王號，封爲淮陰侯。

於是韓信常怏怏不快，稱病不朝，也不願與絳（絳侯周勃）、灌（灌嬰）同列。韓王信原先封地在潁川（今河南禹縣），處於中原險要地帶。劉邦對他不放心，徙他都太原，以御匈奴。

高祖六年，匈奴軍在馬邑將韓王信包圍。信投降匈奴，反以兵攻太原。七年十月，劉邦親自帶兵擊信。信亡走匈奴，而令其舊將曼丘臣、王黃立趙利爲王，與匈奴聯合拒漢。

劉邦率軍北攻，結果在平城被匈奴大軍包圍七日，用陳平計方得解脫。

八年冬，劉邦過趙，現趙相貫高、趙午等有反謀，遂廢趙王張敖爲宣平侯。

十年（公元前197 年）秋至十一年冬、春，有人說韓信與陳豨謀反。陳豨於劉邦自平城還長安時，由郎中封爲陽夏侯，任代相國，負責監趙、代邊境，邊兵盡歸他指揮。

有人說，陳豨臨行，與韓信密謀反漢，韓信爲內應，陳豨拜將守邊，私人賓客數以千計。

趙相周昌請求入見高祖，即言陳豨擁兵在外，又賓客衆多，須謹防有變。

此年秋，高祖以“太上皇崩”爲理由召陳豨，豨稱病不至，遂與王黃、曼丘臣反，自立爲代王。

劉邦親自到邯鄲指揮平定。

當時形勢相當嚴重，劉邦以羽檄徵集彭越、英布等，竟無至者。而陳豨部將侯敞、王黃、張春則分別將兵四處活動攻擊，範圍幾乎波及華北全境。

幸得劉邦以重金收買陳豨手下將領，將領多降。漢朝又派遣郭蒙與齊國將領擊張春，太尉周勃從太原攻入代地，才得平定叛亂。

至十二年，周勃斬陳豨於當城（今河北蔚縣）。當劉邦親自將兵討伐陳豨時，韓信稱病不從。

舊史稱，韓信與陳豨勾結謀反，呂后陰與蕭何設計將韓信處死，並將其剁成肉醬，遍賜羣臣。劉邦聽說韓信死了，且驚且喜。但謀反之說不一定可信。後世史家多疑其爲誣陷之詞。

十一年三月，樑王彭越反。由於彭越不應徵從劉邦擊陳豨，劉邦派人責備，彭越疑懼。部將扈輒勸彭越反叛，彭越不聽。後被人上告。劉邦派人至定陶，乘彭越不防備，將他綁赴洛陽。劉邦把他廢爲庶人，流放蜀青衣（今四川雅安）。

在半路上遇呂后從長安東來，欲到洛陽。呂后用計把他載到洛陽，向劉邦報告說，像彭越這樣的勇將，流放到蜀，將留下後患。遂找了個藉口，將他全族處斬。

同年七月，淮南王英布反。英布先後獲知韓信、彭越被處死，即暗中部署兵力，刺探周圍各郡動靜。

後被人告。劉邦與相國蕭何商議，遣使者到淮南國查驗。英布聞訊，舉兵反叛。

當是時，劉邦已經有病，手下諸將領都不是英布敵手，只好帶病親徵。此舉頗出乎英布意料之外。英布叛軍先攻吳，吳王劉賈敗走而死。英布渡淮擊楚，得勝，繼續引兵西進。

十二年十月，劉邦率領的漢軍與英布軍相遇於蘄西（今安徽宿縣北）。英布兵敗，逃至江南，被當地人殺死於鄉民田舍。

高祖十二年（公元前195 年），又有燕王盧綰反。原先，盧綰曾助漢擊陳豨，攻其東北。盧綰派張勝到匈奴，阻止匈奴援救陳豨。張勝卻聽了臧荼之子臧衍的計謀，反令匈奴助陳豨攻燕，聯絡陳豨，與漢對抗。盧綰知實情後，又把張勝包庇下來，讓他逃匿至匈奴，爲燕王祕密聯繫。又暗中派範齊去找陳豨密謀。

謀泄，劉邦兩次派人召盧綰，綰稱病不行。二月，劉邦派樊噲擊盧綰，令皇子劉建爲燕王。盧綰帶領數千人在塞下觀望形勢。至四月，聞劉邦卒，遂亡入匈奴。

韓信、彭越、英布等人先後被消滅。只有長沙王由於其封國偏遠，又處在漢與南越的中間地帶，可以起到緩衝的作用，所以當時無事，直到文帝時才由於無後而國除。

劉邦在他生前逐一擊敗異姓王，消滅了威脅西漢朝廷的隱患。但劉邦又在異姓王的舊土上，分封自己子弟爲王，以爲這是“天下一家”，是維護朝廷的可靠保證。他還規定：“非劉氏而王者，天下共擊之。”