Cell Research丨吴乔组阐释铁激活的ROS诱导黑色素瘤细胞焦亡的信号转导新通路
责编丨迦溆
活性氧
（ROS）
与肿瘤细胞生长与死亡密切相关
【1】
。ROS通过诱导DNA突变和基因组不稳定性或作为信号分子可加速肿瘤细胞增殖、存活和转移。然而，过量的ROS却增强细胞氧化应激，导致DNA、蛋白质或脂质的损伤，引起细胞凋亡或坏死
【2-6】
。因此，通过化疗药物提高肿瘤细胞中的ROS水平已应用于临床癌症的治疗
【2】
。
细胞中ROS的来源多样，其中包括铁依赖性的ROS激活。铁是几种产生ROS的酶的基本成分，如
NADPH氧化酶
（NOXs）
、
脂氧合酶
（LOXs）
、
细胞色素
P450
（CYP）
酶和线粒体电子传递链亚基。此外，细胞中不稳定的铁池通过Fenton反应也可直接催化ROS生成【】。在大多数细胞中，过量的胞内铁储存在铁蛋白中，由此被隔离而不参与ROS生成反应。铁蛋白包括两个亚基，即铁蛋白重链
（FTH）
和铁蛋白轻链
（FTL）
。铁蛋白的破坏导致ROS的升高和铁依赖的细胞死亡，如凋亡、坏死和铁死亡等
【4-6】
。
由于铁在氧化应激具有重要作用，靶向铁已成为潜在的癌症治疗手段
【5,6】
。
细胞焦亡
（pyroptosis）
是近年发现并被证实的由Gasdermin家族蛋白介导的一种新的程序性细胞坏死
【7-9】
。目前已报道的机制有：活化的caspase-1/4/5/11切割GSDMD蛋白或者活化的caspase-3切割GSDME蛋白，使其产生具有打孔活性的N端片段，结果导致细胞渗透压变化，细胞不断胀大直至细胞膜破裂、内容物释放，发生焦亡
【10,11】
。邵峰课题组发现，正常组织细胞的焦亡可能是传统抗肿瘤化疗药物副作用的原因之一
【12】
。因此，焦亡是否能够成为治疗肿瘤的手段还需要进一步的研究。
近日，
Cell Research
在线发表了厦门大学吴乔
教授课题组的研究论文Tom20 senses iron-activated ROS signaling to promote melanoma cell pyroptosis
，
从机制上阐释了一条铁激活的ROS诱导黑色素瘤细胞焦亡的信号转导新通路，并且初步证实补铁剂可作为增敏剂与临床药物联合使用有效抑制黑色素瘤生长
。
在研究铁代谢过程中，
吴乔
课题组发现在黑色素瘤细胞中铁参与细胞焦亡的诱导过程。
CCCP
（carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone）
是线粒体损伤剂。当内源性铁蛋白被破坏时，胞内游离铁增加，CCCP通过焦亡方式特异性诱导黑色素瘤细胞死亡。机制分析表明，铁离子和CCCP
（或者其他ROS诱导药物）
共同处理黑色素瘤细胞引起细胞ROS水平显著升高。线粒体外膜蛋白Tom20能够感知ROS，并被ROS氧化形成多聚体，由此促进线粒体聚集以及募集Bax蛋白到线粒体表面形成孔道，进而促进细胞色素C释放到胞浆，激活Caspase-9/Caspase-3；活化的Caspase-3切割并激活GSDME，导致细胞发生焦亡。机制研究展示了一条信号转导的新通路：
ROS-Tom20-Caspase 3-GSDME
。
在小鼠模型中，铁和ROS诱导药物联合使用可以通过激活GSDME来抑制黑色素瘤生长与转移。重要的是，这种抑制效果对小鼠的毒性极小。缺铁患者使用的补铁剂量
（2毫克铁/千克体重/天）
就足以使这些临床药物的抗肿瘤作用最大化。
由于黑色素瘤细胞通常对凋亡有抵抗力，这种与铁相关的焦亡诱导可能代表另一种治疗黑色素瘤的策略，对于黑色素瘤治疗及药物研发具有非常重要的意义
。
据悉，该文共同第一作者为博士生
周波
、张嘉媛
、硕士生刘显硕
和陈航姿
副教授。通讯作者为吴乔
教授。参考文献
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BioArt，一心
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