在各种肿瘤靶向治疗的靶点中，癌基因RAS一举占了好几个“最”。它是存在最广泛的癌基因之一，也是最早被发现的人类癌基因，但却是最难被攻克的癌基因。自1982年被发现以来，RAS突变一直没有有效的针对方法，甚至被称为“不能开发药物的癌症靶点”[1]。

　　最近，对于这些携带RAS突变的肿瘤，可能有了个好办法。美国犹他大学的Conan Kinsey和Martin McMahon等研究发现，联合使用KRAS信号通路抑制剂和自噬抑制剂，能有效杀死携带KRAS突变的癌细胞，并在一例转移性胰腺癌患者上取得了不错的疗效。

　　同期，北卡罗莱纳大学的Kirsten Bryant和Channing Der也发现，抑制RAS可以直接通过信号传导机制，以及间接通过对细胞代谢的影响，促进癌细胞的自噬，并增强癌细胞对自噬的依赖性。联合使用自噬抑制剂和RAS下游的ERK抑制剂，可有效抑制RAS驱动的胰腺癌细胞。

　　相关研究均发表在Nature Medicine上[2,3]。

　　RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌基因，可分为KRAS、NRAS和HRAS三种，于1982年被Robert Weinberg发现[4]。

　　在许多种人类肿瘤中，都经常出现这三种RAS突变的身影，尤其是被称为万癌之王的胰导管腺癌，97.7%都携带KRAS突变。而在结直肠腺癌、多发性骨髓瘤、肺腺癌和皮肤黑色素瘤中，三种RAS突变的总携带率也分别有52.2%、42.6%、32.2%和29.4%[1]。

　　这么一个广泛存在的突变，自然不会被科学家们放过。迄今为止，为了攻克RAS突变，科学家们想了无数的办法，有直接抑制RAS的，有想阻止RAS定位到膜的，还有去抑制RAS上游或下游的信号分子的[5]。不过这些方法中，也只有针对RAS上游的二代EGFR抑制剂和针对下游的RAF-MEK-ERK通路的疗法，显示出了一定的效果，其余全都无效[5]。

　　犹他大学的Martin McMahon教授

　　为了攻克这一靶点，犹他大学的研究人员，在KRAS突变最常见的胰导管腺癌中进行了研究。

　　除了几乎全携带KRAS突变外，胰导管腺癌中还普遍存在着自噬的增加[6]，而且对肿瘤的生长至关重要[7]。但跟KRAS很像的是，靶向自噬的治疗，也没有很好的效果[8]。或许自噬和KRAS突变间存在着某种联系？

　　研究人员发现，使用MEK抑制剂曲美替尼，或者抑制ERK，亦或直接抑制RAS，都能让胰腺癌细胞中的自噬进一步增加。考虑到自噬对于细胞稳态的维持作用，或许这就是靶向RAS信号通路的疗效不佳的原因。

　　既然癌细胞可能是靠自噬来抵御靶向治疗，那再把自噬也抑制住不就行了吗？研究人员把曲美替尼和自噬抑制剂氯喹联合使用，确实明显抑制了癌细胞的生长。而向癌细胞中转入自噬抑制基因，也同样让它变得对曲美替尼敏感。

　　正是自噬在靶向治疗中保护了癌细胞！

　　RAS抑制剂（左）、ERK抑制剂（中）和MEK抑制剂（右）都使细胞自噬（红色部分）增加

　　接下来，研究人员又在小鼠中进行了试验。单独使用氯喹、羟氯喹（也是一种自噬抑制剂），或者曲美替尼，都不能抑制种植在小鼠身上的胰腺癌的生长，而联合使用曲美替尼和氯喹/羟氯喹，则几乎让肿瘤完全消失，效果比治疗胰腺癌的标准方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）还要好！

　　除了胰腺癌，研究人员还在一些其它癌症中，试验了曲美替尼+氯喹的治疗效果。对携带NRAS突变的黑色素瘤小鼠和携带BRAF突变的结直肠癌小鼠，曲美替尼+氯喹同样起到了良好的效果。而治疗的副作用也十分的小，甚至都没有出现体重下降，只是长了点疹子脱了点毛。

　　不过在肺癌中，研究人员所测试的两种KRAS突变驱动的癌细胞，只有其中一种在曲美替尼治疗后出现了自噬的增加，也只有这一种对曲美替尼+氯喹的组合有良好的反应。或许单独使用曲美替尼后，癌细胞中自噬增加与否，可以用来判断联合治疗能否起效。

　　曲美替尼+羟氯喹几乎完全让胰腺癌小鼠模型中的肿瘤消失

　　在2018年4月，犹他大学附属的亨斯迈癌症研究所收治了一名复发性胰腺癌患者。他身上的肿瘤对目前所有的标准治疗方案都耐药了。无药可用之下，在征得患者同意后，研究人员给他用上了曲美替尼+羟氯喹的治疗方案。

　　出于谨慎考虑，研究人员开始只使用了400mg/天的氯喹，而后逐渐加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天，患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后，患者血液中肿瘤标志物CA19-9水平更是在两个月内直线下降了95%。开始治疗4个月后的CT图像也显示，患者的肿瘤负担减少了一半。

　　副作用上，患者只出现了轻微的皮疹和疲劳，而曲美替尼和羟氯喹都有的眼毒性和心毒性副作用，在这个患者上都没有出现。

　　治疗过程中肿瘤标志物CA19-9的变化（a），以及开始2mg曲美替尼+1200mg羟氯喹/天治疗2天后（b和d）、2个月后（c和e）的CT图像

　　而在北卡罗来纳大学的研究中，研究人员进一步分析了抑制RAS通路是怎么增加癌细胞自噬的。

　　研究人员发现，抑制RAS下游的ERK，引起了AMPK信号的激活和mTORC1信号的抑制。而这两种信号变化，都会导致自噬的增加。而且抑制ERK还会抑制细胞的糖酵解，从而让癌细胞更为依赖自噬供能。此外，ERK的抑制还有可能通过影响核苷酸的代谢促进自噬。

　　研究人员绘制的抑制KRAS促进自噬的信号通路图

　　北卡罗来纳大学的Bryant表示：“这可能不能治愈胰腺癌，但它让我们面对胰腺癌有了更多的选择。我将继续改进这种组合，以备将来使用，并寻找更多可能有益于胰腺癌患者的治疗策略。”

　　而犹他大学目前已经开始招募患者，准备对曲美替尼+羟氯喹的治疗方案开展临床研究了。

　　编辑神叨叨