最最全面的乳腺癌2018年度學術盤點來了！| HR+早期乳腺癌篇
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新舊交替之際，《醫學界》特邀請國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授對2018年乳腺癌領域的重要臨牀研究進行了回顧，主要包括HR+早期乳腺癌、HER2+早期乳腺癌和晚期乳腺癌。今天首先來瞭解下2018年HR+早期乳腺癌有哪些治療進展，並請持續期待精彩續篇~
文丨馬飛 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院
來源丨醫學界腫瘤頻道
乳腺癌嚴重威脅中國乳腺癌患者的生存，2018年發布的2014年中國乳腺癌數據[1]顯示 ，中國乳腺癌新發病人口已經達到27.8萬人，由乳腺癌導致的死亡達到6.6萬，而且中國乳腺癌的發病率仍在快速增加中[2]。
乳腺癌的治療由不同的進程程度決定[3]。
早期乳腺癌，以局部治療為主，系統治療為輔，進而追求患者的長期無病生存，以至於治癒；
晚期乳腺癌患者，因為很難治癒，因此更強調延長生命的同時盡可能提高患者的生活質量，減少疾病負擔，主要接受系統治療；
對部分局部晚期或者腫瘤負荷比較大的患者，手術前新輔助逐漸成為新的選擇，能夠讓不可手術患者獲得可手術機會，讓不可保乳患者獲得保乳機會，如果在新輔助治療後達到病理完全緩解（pCR）更能進一步預示患者具有更好的預後，同時新輔助治療也逐漸成為新葯研發的平臺。
近些年來乳腺癌的治療取得很大的進步，今年更是有多項令人驚喜的臨牀研究結果獲得了報告，本文將分別針對2018年早期和晚期乳腺癌重要的臨牀研究進行回顧。
TAILOR-X研究[4] 是一項隨機III期研究，在HR+HER2-淋巴結陰性、21基因復發評分中等（11-25分）的早期乳腺癌患者中，對比化療+內分泌治療和單純內分泌治療。
研究入組了10273例患者，其中包括21基因評分中等的患者6711例，隨機接受化療+內分泌治療和單純內分泌治療。採用非劣效設計，非劣效界值預設為1.322。
最終，該研究達到非劣效性主要研究終點，在意向性人羣（ITT）中單純內分泌治療組的無浸潤性疾病復發生存（iDFS）不劣於化療聯合內分泌治療組（HR 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, P=0.26）。
在9年時，兩組間具有相似的iDFS（單純內分泌83.3% vs 化療內分泌84.3%）、無遠處復發間期（單純內分泌94.5% vs 化療內分泌95.0%）、無遠處局部復發間期（單純內分泌92.2% vs 化療內分泌92.9%）和總生存（OS；單純內分泌93.9% vs 化療內分泌93.8%）。
圖1 TAILOR-X研究中，ITT人羣9年事件發生率數據
化療的獲益在不同的RS評分和年齡（P=0.004）不同，化療在年齡≤50歲和復發評分16-25分的患者中有獲益。
圖2 不同年齡組患者中兩種治療方案的比較
在HR+HER2-腋窩淋巴結陰性且RS評分11-25分的早期乳腺癌患者中，輔助內分泌治療與化療內分泌治療具有相似的療效，但也顯示年齡≤50歲的患者依然能夠從化療中獲益。因此NCCN指南[5]推薦對淋巴結陰性HR+HER2-且T>0.5cm的患者應用21基因檢測指導方案選擇。
絕經前HR+早期乳腺癌患者輔助內分泌治療聯合OFS的應用一致存在爭議。
SOFT研究比較他莫昔芬+OFS vs 他莫昔芬單葯，5.6年隨訪結果並未達到主要終點[6]，雖然8年長期隨訪結果顯示具有顯著差異，但僅是描述性結果[7]；
TEXT-SOFT聯合分析中位隨訪5.7年結果提示，輔助依西美坦+曲普瑞林相對於他莫昔芬+曲普瑞林顯著改善無病生存（DFS）[8] ，而且9年隨訪結果獲益仍持續[9]；
但在ABCSG-12中對比戈舍瑞林聯合他莫昔芬 vs 戈舍瑞林聯合阿那曲唑的療效，結果顯示阿那曲唑組對比他莫昔芬組的DFS率差異無統計學意義，而且在OS率方面，阿那曲唑組甚至比他莫昔芬組更差[10]。
因此如何進一步在臨牀中選擇聯合OFS與否仍需證據支持。ASCO上報告的ASTRRA[11]和HOBOE據[12]為此進一步提供了證據。
■ ASTTRA研究
ASTTRA研究是一項前瞻性、隨機、Ⅲ期臨牀研究評價了針對絕經前狀態或化療後卵巢功能恢復的HR+乳腺癌患者，OFS聯合他莫昔芬治療的有效性。主要研究終點和次要研究終點分別為5年DFS率和OS率。
研究招募1483例絕經前（年齡≤45歲）的HR+早期乳腺癌患者，既往完成了根治性手術、新輔助或輔助化療。根據卵泡刺激素（FSH）的水準和月經情況，在2年內每6個月進行一次卵巢功能評估。當被確認為絕經前或者月經週期恢復時，則隨機分組至接受5年他莫昔芬組（T-only）或5年他莫昔芬+2年OFS組（T+OFS）治療。最終有1282例患者被納入研究當中。
中位隨訪63個月結果顯示：
T+OFS組患者的5年DFS率為91.1%，而T-only組為87.5%（HR=0.686，95%CI 0.483~0.972；P=0.033）；
在T+OFS組5年OS率為99.4%，T-only組為97.8%（HR=0.310，95%CI 0.102~0.941；P=0.029）。
圖4 ASTTRA研究主要終點結果
結論認為，對於絕經前和化療導致的閉經恢復後，在他莫昔芬的基礎上聯合OFS能夠顯著改善患者預後。
■ HOBOE-2研究
HOBOE-2（Hormonal BOne Effects-2）研究是一項多中心隨機III期研究在絕經前乳腺癌患者中比較他莫昔芬+曲普瑞林（T）、來曲唑+曲普瑞林（L）或唑來膦酸+來曲唑+曲普瑞林（ZL）治療。
圖5 HOBOE-2研究方案
共納入1065例ER/PR+的早期乳腺癌患者，最後一次月經在隨機前1年內，隨機接受T、L或ZL。
中位隨訪65個月，T組、L組和ZL組的5年DFS分別是85.4%、93.2%和93.3%。
ZL vs T 顯著改善DFS（HR=0.52, 95% CI 0.34-0.80, P=0.003) 。
L vs T (HR 0.72, 95% CI 0.48-1.07, P=0.06) 和ZL vs L (HR 0.70, 95% CI 0.44-1.12, P=0.22) 無顯著統計學差異。
圖6 HOBOE-2研究中T組、L組和ZL組DFS比較
安全性分析顯示L組26例患者（7%），ZL組59例患者（17%）由於毒性或患者拒絕而早期停止指定治療。T組、L組、ZL組的3-4級不良反應的發生率分別為4%、7%、9%。ZL組出現了4例下頜骨壞死。
在絕經前HR+早期乳腺癌患者中，唑來膦酸+來曲唑+OFS相較於他莫昔芬+OFS可以顯著改善DFS；唑來膦酸+來曲唑依從性是問題；唑來膦酸+來曲唑和來曲唑的毒性更強。
越來越多的證據顯示，內分泌治療基礎上聯合OFS，能夠改善絕經前患者的預後，但是如何選擇適合接受OFS治療的患者仍需要進一步探索，今年ASCO上公佈的TEST-SOFT研究STEPP分析通過將不同風險因素進行組合進而評估患者的復發風險，為患者的選擇提供了參考手段據[13]。聯合OFS的安全性管理也是後續研究應關注的方向。
AERAS研究和EBCTCG META分析：延長內分泌治療的利與弊
對於HR+乳腺癌患者來說，即使接受了5年的標準內分泌治療，但在完成之後的15年後依然面臨遠處復發的風險[14]。然而延長輔助內分泌治療超過5年的臨牀研究還存在矛盾[15]。SABCS上公佈的AERAS研究[16]和EBCTCG的META分析[17]對延長內分泌治療的模式進行了進一步探索。
圖7 延長輔助內分泌治療超過5年的研究結果仍存在矛盾
■ AERAS研究
AERAS研究（阿那曲唑延長輔助治療隨機試驗）是一項芳香化酶抑製劑（AI）輔助治療延長至10年的前瞻性隨機、多中心、開放性的Ⅲ期試驗。
該研究顯示：
延長阿那曲唑治療至10年對比停用阿那曲唑，顯著提高DFS率（91.9％vs 84.4％, HR 0.548, P=0.004）；
但兩組患者的OS率無顯著差異（99.5％ vs 99.6％, HR 1.389, P=0.665）；
且延長組患者的不良事件發生率高於停葯組。
圖8 AERAS研究顯示，延長阿那曲唑治療至10年顯著提高DFS率
■ EBCTCG META分析
EBCTCG META分析是由早期乳腺癌臨牀試驗協作組（EBCTCG）發起的一項納入12項隨機試驗超過2萬人的薈萃分析。
圖9 EBCTCG META分析共納入12項隨機試驗
其結果顯示：
接受5年他莫昔芬內分泌治療後絕經的HR+乳腺癌患者，後續給予~5年AI的延長內分泌治療，可顯著降低早期乳腺癌~35％的復發風險；
而接受過5年AI（含或不含他莫昔芬）治療的HR+乳腺癌患者，後續給予AI的延長內分泌治療可降低早期乳腺癌的復發風險~20%；
復發風險的降低出現在既往他莫昔芬治療後的前兩年和既往AI治療之後的第三年；
淋巴結越多的患者獲益更多；
內分泌治療5年後，繼續接受延長AI治療的患者骨折發生率增加~25%。
延長輔助內分泌治療超過5年會給患者帶來臨牀獲益[18]，但同時也會帶來不良反應[19]和經濟成本的增加，因此在臨牀實踐中決定患者的治療路徑需要更加個體化的決策，需要考慮風險、療效、毒性和依從性的管理[20]，期待未來能夠更多的手段來解決精準治療的問題。
參考文獻
[1]陳萬青等，中國腫瘤2018年第27卷第1期
[2]陳萬青等，中國腫瘤臨牀2015年第42卷第13期
[3]https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[4]Joseph Sparano et al. ASCO 2018; N Engl J Med 2018;379:111-21.
[5]https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[6] Prudence A. Francis, M.D., et al. N Engl J Med2015;372:436-46.
[7] Gini Fleming, MD et al. SABCS 2017
[8] Olivia Pagani, M.D., et al. NEngl J Med 2014;371:107-18.
[9] Prudence A. Francis, SABCS2017
[10] Michael Gnant, et al. LancetOncol2011; 12: 631–41
[11]WooChulNoh et al. ASCO 2018
[12]Francesco Perrone et al. ESMO2018
[13]Meredith Regan et al. ASCO 2018
[14]Pan et al. NEJM 2017.
[15]vanHellemond IEG et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2018) 19: 26
[16]ShoichiroOhtani et al. SABCS 2018
[17]EBCTCG. SABCS 2018
[18]https://doi.org/10.1038/s41571-018-0145-5
[19] JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(1): djx141
[20] William Gradishar. ASCO 2018
馬飛教授
馬飛，主任醫師、教授、博士生導師。國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任。兼任國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會副主任委員、國家衛生健康委員會青創中心青年導師、中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會總幹事長、中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主任委員、中國葯師協會腫瘤專科葯師分會副主任委員、中國醫促會乳腺癌青委會主任委員、北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會主任委員、中國抗癌協會乳腺癌青年委員會副主任委員、Cardio-Oncology等中英文雜志編委等職。
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