【2016 ESMO】乳腺癌轉化性研究熱點概覽

整理：Riesling

來源：腫瘤資訊

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，從分子遺傳學角度來看，其發生、發展是一個多因素多階段的過程，往往涉及多個基因的改變。近年來，隨著人類基因組學、蛋白質組學、生物信息學的迅猛發展，各種新的檢測手段不斷出現，乳腺癌的基礎和臨床研究結果層出不窮。快來看看今年ESMO上美國Foundation Medicine 公布了哪些值得我們關注的乳腺癌領域的轉化性研究吧！

229 PD：對8654例乳腺癌的全面基因組測序探尋可靶向治療靶點，超越傳統基於激素受體狀態的分型，根據患者的治療靶點將乳腺癌重新分型

背景：

基於患者的激素受體（hormone receptor，HR）狀態，乳腺癌分為4個亞型：基底型、luminal A型、luminalB型和HER2型。通過全面基因組測序（comprehensive genomic profiling，CGP）可以發現乳腺癌的基因變異，並根據患者的治療靶點將乳腺癌進行重新分類。

方法：

前瞻性連續入組8654例乳腺癌患者，並提取40umFFPE腫瘤組織標本中的DNA。採用雜交捕獲的全面基因組測序檢測315個癌症相關基因，平均測序深度>500X。根據被測序的1.2MbpDNA片段計算總的突變負荷（TMB）。臨床相關的基因變異定義為目前有針對該變異位點的靶向藥物（已經上市或正在進行臨床試驗）。免疫治療敏感性定義為TMB>20mut／Mbp或特定的DNA修復通路突變。同源重組缺陷定義以下任意基因突變：BRCA基因，FANC複合體其他基因或對PARP抑製劑敏感的DNA修復基因。

結果：

在乳腺癌患者中檢測到一些不同的通路異常，並且FDA已經批准了針對這些異常通路的靶向藥物。同時還檢測到一些罕見基因突變，如RET，ROS1和RAF。6959例（80.4%）患者檢測到至少有一個通路異常，其中2697例（31.2%）患者僅有一個通路異常。9.8%的患者為HER2陽性（免疫組化檢測）。

結論：

採用全面基因組測序可以發現臨床相關的基因變異，並根據患者可能敏感的靶向藥物將其進行重新分類，包括HER2抑製劑、mTOR抑製劑、免疫檢查點抑製劑和其他激酶抑製劑。80%的乳腺癌患者有可靶向的基因變異，其中30%的患者僅有一條通路的激活。採用IHC或腫瘤熱點基因測序可能或遺漏很多的基因變異，而二代測序則可以檢測到這些變異。全面基因組測序是一個非常有效的檢測方法，發現不同的可靶向治療的基因變異，有效指導患者治療。

228PD 乳腺癌中的BRAF基因變異

背景：

BRAF基因在很多非黑色素瘤的其他瘤種中都存在變異，並被證實為罕見驅動基因，但BRAF變異在轉移性乳腺癌中的發生率仍然未知。

方法：

入組7850例乳腺癌患者，並提取40umFFPE腫瘤組織標本中的DNA。採用雜交捕獲的全面基因組測序檢測315個癌症相關基因和14個常見融合基因的內含子測序，平均測序深度為579X。基因變異形式包括鹼基替換，缺失，拷貝數變異和基因重排。

結果：

在83例（1.1%）乳腺癌患者中檢測到BRAF基因變異。BRAF變異人群的中位年齡為57歲（範圍：32-84y）。83例患者的組織標本來源：29例（34.9%）為腫瘤原發灶，54例（65.1%）為轉移灶，包括淋巴結、肝臟、骨、肺、腦、腎上腺和軟組織。83例患者的病理類型：39例為導管癌、1例為炎性乳癌、3例為化生性癌、2例為小葉癌、38例為非特異性轉移性乳腺癌。可激活MAPK信號通路的BRAF變異包括擴增（51.8%）、V600E突變（15.7%）、K601E突變（3.6%）、其他錯義突變（21.6%），基因融合（6.0%）；3個其他的基因突變（意義未明，3.6%）。BRAF融合基因類型包括KIAA1549-BRAF（2例），AGK-BRAF（1例），FCHSD2-BRAF（1例）和KLHDC10-BRAF（1例）。在合併有BRAF基因變異（突變或擴增）的患者中，ERBB2突變的發生率有顯著性降低（p = 0.011）。BRAF基因變異的患者的分子亞型和比例分別為： TNBC（38.6%）， HR＋／HER2-（21.7%）， HR－／HER2＋（2.4%），HR + /HER2 + （2.4%），狀態未知（30.1%）。相比於BRAF野生型乳腺癌，可靶向基因擴增在BRAF變異型患者中更常見，差異有統計學意義：CDK6（p = 0.001）, HGF（p< 0.001）和="" met（p=""><>

結論：

BRAF變異在乳腺癌中發生率較低，僅為1.1%，變異類型包括可靶向的鹼基替換和少見融合。在HER2－和TNBC轉移性乳腺癌中，BRAF變異的發生率更高，且BRAF變異的患者，ERBB2突變的發生率更低。與BRAF共存的可靶向基因包括CDK6，HGF和MET。BRAF基因變異在乳腺癌中的意義需要更多研究進一步驗證。

注釋：美國Foundation Medicine 是一家致力於腫瘤精準治療的分子信息公司，進行二代基因測序（NGS）提供全面基因測序（CGP），通過深入了解導致疾病的分子信息，來幫助患者進行精準治療。

聲明：本文內容來源2016年ESMO會議現場採訪，本次探討僅供學術交流。