針對B細胞成熟抗原（BCMA）進行改造的bb2121嵌合抗原受體T細胞療法極有希望用於治療多發性骨髓瘤（MM）。在一項1期臨牀試驗中，共有22名患者參與測試，接受了劑量為150-450×10^6的bb2121 CAR-T療法的治療，客觀應答率達到95.5％，50.0％的患者達到完全緩解。

正如美國麻省總醫院癌症中心的醫學博士努帕·拉傑什（Noopur S. Raje）在她介紹這些數據時強調的那樣，考慮到該測試羣體在接受此療法之前已接受過很多治療方法，這一發現尤為令人印象深刻。上述22名患者此前曾接受過的治療方案的中位數為8（範圍3-23），硼替佐米、來那度胺、卡非佐米、泊馬度胺和達拉木單抗對32％的患者無效。

bb2121是正在研發的用來治療多發性骨髓瘤（MM）的最成熟的CAR-T細胞療法。該療法利用慢病毒載體系統將自體T細胞修飾到B細胞成熟抗原（BCMA），BCMA是腫瘤壞死因子(TNF)這一超家族的成員，也是最有希望用於治療多發性骨髓瘤（MM）的靶點。 bb2121包括4-1BB共刺激結構域，其在抗原結合後觸發T細胞的活化，與其他CAR-T細胞療法中使用的CD28共刺激結構域和CD3zetaT細胞激活域相比，它具有較低的急性毒性和更長的CAR-T細胞持久性。

CRB-401是一項劑量升級和劑量擴大的1期臨牀試驗，該研究評估了bb2121對複發性/難治性多發性骨髓瘤（MM）患者的初步療效和安全性。截至2018年3月29日，43名患者在採用氟達拉濱和環磷醯胺實施淋巴細胞清除後進行了bb2121治療（劑量為50-800×10^6個CAR-T細胞）。

CRB-401中關於劑量升級部分的預先評估使得bb2121於2017年11月成為美國食品和藥物管理局認定的「突破性療法」。現有的關於劑量擴大的數據顯示，患者需要bb2121的劑量最少為150×10^6個CAR-T細胞，才能達到最佳效果。客觀應答率從劑量為50×10^6個CAR T細胞時的33.3％穩定增加至使用150×10^6個CAR-T細胞時的57.1％，再到使用劑量超過150×10^6個CAR-T細胞時的95.5％。同樣，接受劑量至少150×10^6個CAR-T細胞療法的患者，其中位無進展生存時間延長至11.8個月，而接受較低劑量的患者則為2.7個月。

拉傑什（Noopur S. Raje）博士強調,bb2121療法應答程度令人印象深刻。對16名在形態學上完全緩解的患者進行了是否存在微小殘留病變（MRD）的評估，所有這些患者 - 百分百的 - 在一個或多個時間點中未在其骨髓中發現多發性骨髓瘤(MM)的跡象。所有患者總體的中位無進展生存時間為13.6個月。

bb2121的安全性在劑量高達800×10^6個CAR-T細胞時依然表現出良好的耐受能力。治療期間最常出現的不良事件包括中性粒細胞減少症（81％）、細胞因子釋放綜合徵（CRS; 63％）、血小板減少症（61％）、感染（61％）和貧血（56％）。Raje博士認為，中性粒細胞減少症（79％）、血小板減少症（51％）和貧血（44％）是治療期間出現的最常見的3級或以上的不良事件，並且主要與化療的影響有關。

細胞因子釋放綜合徵（CRS），現已被公認為注射CAR-T細胞後出現的最常見和最危險的不良反應之一，但CRB-401臨牀試驗證明其風險可控。沒有發生4級或5級CRS相關事件，2例3級CRS在24小時內已得到處理。

Raje博士表示，CRB-401的研究結果促成了一項名為KarMMa的bb2121全球關鍵性II期試驗，該試驗目前在北美和歐洲開放。此外，針對早期骨髓瘤的額外試驗正在籌備之中。

參與討論的Hari博士來自威斯康星醫學院，他稱讚了bb2121在多發性骨髓瘤(MM)的治療中展現出的應答速度和應答程度。然而，MRD陰性患者的中位無進展生存時間為17.7個月，這意味著終會複發，他不禁對此感到失望，「不幸的是，這還不是治癒的方法，」Hari博士說道。

Hari博士和Raje博士均建議在早期治療中應用bb2121，這可能在長久緩解多發性骨髓瘤(MM)方面起到更大的作用。

歡迎關注微信公眾號：medebound

推薦閱讀：