房颤合并慢性肾功能不全，抗凝秘籍在这里！
房颤合并CKD患者缺血风险和出血风险均升高，在抗凝治疗时应更注重其安全性。
整理丨会议报道组
来源丨医学界心血管频道
房颤是引起缺血性卒中的高危因素，缺血风险高危的房颤患者，若无禁忌症均应启动抗凝治疗。肾功能不全（CKD）是老年房颤患者常见的合并症，对人体的凝血功能和药物代谢有较大的影响，这部分人群的抗凝治疗较普通人群更为特殊。
在2019年南方国际心血管会议中，中山市人民医院的冯力教授为大家分享了《房颤合并CKD患者的抗凝治疗要点和注意事项》。
CKD对房颤患者的影响
房颤和CKD都是老年人常见的慢性疾病，美国房颤指南显示，美国约1/3的房颤患者合并CKD。CKD患者通常伴有内皮功能紊乱和凝血因子的过度激活，增加房颤患者的血栓形成和栓塞风险。同时，CKD影响经肾排泄的药物的代谢，增加药物蓄积风险，在接受抗凝治疗时也增加了出血风险。因此，CKD对于房颤患者存在双重影响，既是血栓事件的高危因素，也是出血事件的高危因素。
房颤合并CKD的患者更应该接受抗凝治疗，且在抗凝治疗过程中更应关注其安全性。然而，多数临床试验将CKD晚期、透析患者或肾移植患者排除在外，导致这部分人群进行抗凝治疗时缺乏足够的循证医学证据。
房颤合并CKD患者
抗凝治疗的循证医学证据
华法林显著降低房颤合并CKD患者的缺血风险
华法林是目前应用时间最长的口服抗凝药，在房颤合并CKD患者中也有较多的研究。
荟萃分析显示，华法林显著降低房颤合并CKD患者的卒中及系统性栓塞的风险，且在多项研究中均得到较为一致的结果。但，仅有一项研究入选了CKD晚期的透析患者，其结果显示华法林同样在预防缺血事件方面发挥了保护作用（HR = 0.44; 95%CI 0.26-0.74; P = 0.002）。因此，目前的证据显示，华法林在房颤合并各阶段CKD患者中，均能降低缺血事件的风险。
新型口服抗凝药（NOAC）与华法林的效果对比
目前问世的NOAC包括凝血酶抑制剂达比加群和X因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。这4种药物的III期临床试验中，均囊括了房颤合并CKD患者，但最低肌酐清除率（CrCl)）略有差异。表1列举了这4项研究中入选人群及药物剂量调整的详细信息。
表1：NOAC入选CKD人群、剂量调整方案及疗效评价
在缺血事件的预防方面，NOAC在轻到中度CKD人群（CrCl 30-49ml/min）中，与华法林相比，能在一定程度上降低缺血风险，同时大出血事件的发生风险并未显著提高。这些试验肯定了NOAC在房颤合并轻中度CKD患者抗凝治疗中的疗效和安全性。
此外，NOAC在房颤合并CKD患者中对肾功能的影响更小。一项回顾性队列研究显示，与华法林相比，利伐沙班引起肾功能下降的风险更低。另有研究显示，在治疗过程中肾功能出现恶化（CrCl下降＞20%）的人群中，利伐沙班对缺血事件的预防要优于华法林，大出血事件未显著增加。这些证据更加提示了NOAC与华法林相比，在轻到中度CKD患者中的优势。
房颤合并CKD患者
抗凝治疗的注意事项
华法林
华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。因此，华法林适用于几乎所有的CKD患者，仅需根据INR调整剂量。对于CKD晚期或透析患者，华法林几乎是抗凝治疗的唯一选择。
由于CKD患者缺血和出血风险均增加，合并用药会大量增加，也可能引起INR波动，因此对于INR的监控应较普通人更为密切。
NOAC
4种NOAC的药代动力学各不相同，因此，其适用人群和剂量调整存在一定差异。总体来看，NOAC在轻到中度CKD患者中抗缺血作用更具优势，在重度CKD（CrCl＜30ml/min）的患者中应用证据不足。2018年欧洲心脏病学会（ESC）公布的NOAC使用指南中对4种NOAC在不同程度CKD患者中的使用剂量进行了详细推荐（图1）。
由于达比加群80%经肾代谢，因此CKD患者达比加群的半衰期显著延长，CrCl＜50 ml/min时即应慎用，小于30 ml/min时不推荐使用。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在15-30 ml/min仍可在剂量调整后谨慎使用。
图：1 4种NOAC在CKD患者中的使用剂量推荐
NOAC在使用过程中应密切监测肾功能，在CKD患者中更应增加监测频率。在普通患者中，监测间隔最长为1年；在75岁以上的老年患者，间隔最长为6个月；在CKD患者中，监测最长间隔为（CrCl/10）个月（如CrCl=40ml/min时，最长间隔为4个月）。若出现肾功能恶化，应及时调整剂量或更换抗凝药物。
房颤合并CKD患者缺血风险和出血风险均升高，在抗凝治疗时应更注重其安全性。基于肾功能水平选择合适的抗凝药物并在使用过程中监测肾功能或凝血指标非常必要。在轻到中度CKD中，NOAC的抗凝效果优于华法林，但在重度CKD或透析患者中，华法林目前是抗凝治疗的唯一选择。