PD-1腫瘤免疫作爲一種廣譜抗腫瘤療法，吸引了國內衆多藥企紛紛佈局，開發各種各樣的適應症。作爲明星藥品，PD-1藥物是大分子抗體類生物藥的一員。當PD-1遇上小分子藥物，會有什麼“化學反應”？

　　第一財經記者獲悉，亞盛醫藥與君實生物（01877.HK）達成一項戰略合作協議，雙方將針對亞盛醫藥特有的細胞凋亡抑制蛋白（IAP蛋白）抑制劑APG-1387與君實生物的PD-1單抗特瑞普利單抗的聯合用藥在中國市場進行臨牀探索，治療包括腫瘤（實體瘤與血液瘤），特別是難治性腫瘤、藥物耐受性腫瘤等和其他雙方另行確定的適應症。

　　亞盛醫藥是創新葯企，主攻腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域。據記者瞭解，亞盛醫藥在研的APG-1387爲新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，是小分子藥物，用於治療晚期實體瘤及慢性HBV感染。此外，APG-1387是中國首個進入臨牀試驗的IAP靶向藥物。

　　大分子藥物（macromolecules），又稱生物製品（biologics），是指採用基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發酵工程等生物技術獲得的微生物、細胞及各種動物和人源組織和液體等生物材料製備的生物藥，廣泛應用於癌症、自身免疫疾病等治療領域。小分子藥物作爲傳統藥物，可以口服，能夠進入細胞內作用於胞內靶點，而大分子藥物一般作用於細胞表面的靶點，抑制蛋白相互作用，特異性強，但一般不能口服，難以進入細胞內。

　　值得注意的是，臨牀前研究顯示，新型小分子APG-1387聯合大分子PD-1抗體顯示出較強的抗腫瘤活性，可能增強PD-1阻斷治療的活性，值得進一步開展臨牀研究。

　　抗體藥經過30多年的發展，已是全球醫藥市場的重要組成部分，目前大分子生物製藥市場（包括重組蛋白類藥物）急速增長已突破千萬億美元。以2017年市場表現爲例，全球10大最暢銷藥物中：除2個小分子藥物以外，其餘8個都是大分子藥物，包括6個抗體藥物和2個融合蛋白。新型腫瘤免疫調節抗體藥物PD-1/PD-L1近年的興起也帶來了新的治療突破，其中由百時美施貴寶（BMS）研發的第一個針對PD-1的治療型抗體Opdivo（納武利尤單抗，俗稱“0藥”），以近60億美元的銷售額上榜Top10。

　　君實生物自主研發的特瑞普利單抗（商品名：拓益，產品代號：JS001），是國家藥監局批准上市的首個國產PD-1，於2018年12月17日獲批，用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。拓益在今年2月已經上市。

　　第一財經記者留意到，特瑞普利單抗此前已經與小分子藥物開展聯合用藥研究。貝達藥業（300558.SZ）去年7月曾發公告稱，全資子公司卡南吉醫藥科技（上海）有限公司（下稱“卡南吉”）收到國家藥監局簽發的《藥品註冊申請受理通知書》，卡南吉新葯Vorolanib（CM082）和君實生物新葯特瑞普利單抗擬聯合用於既往未經治療的、局部進展或轉移性黏膜黑色素瘤的藥品臨牀試驗申請，已獲得國家藥品監督管理局受理。

　　據悉，CM082可抑制新生血管生成及腫瘤生長，是新一代靶點特異性抗腫瘤小分子靶向新葯，註冊分類爲化學藥品1.1類。貝達藥業方面表示，疫療法和靶向療法聯合治療是貝達新葯研發規劃中的重要方面，公司具備小分子藥物研發方面的優勢，與大分子合作有良好的研發基礎和開拓未來市場的潛力。

　　針對此次聯合用藥的探索，亞盛醫藥董事長楊大俊對第一財經記者表示：“APG-1387作爲單一藥物，已在中國和澳大利亞完成臨牀I期試驗，初步顯示了其臨牀安全性和療效的潛力。基於我們已經進行的臨牀前研究以及正在美國開展的免疫-腫瘤聯合臨牀研究，APG-1387與特瑞普利單抗的聯合使用有望產生較好的協同作用。”

　　據第一財經記者瞭解，作爲單一藥物，APG-1387目前已在中國和澳大利亞完成針對實體瘤的臨牀I期劑量爬坡試驗，並正在美國開展與PD-1抗體聯合治療晚期實體瘤的Ib試驗。