陳列平教授在頂級雜誌Cell上引領未來展望：

2018諾貝爾獎將生理或醫學獎授予了腫瘤免疫領域，在該領域的基礎研究和臨牀研究貢獻同樣巨大的華人科學家陳列平教授被遺漏。陳教授早前在“全球華人科學家生物醫藥創新轉化30人高峯論壇”上接受第一財經採訪時曾表示：“我不想過多評論諾貝爾獎，還是希望把精力放在研究上。”

剛剛，耶魯大學醫學院陳列平教授在Cell上發表了一篇題爲“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的展望文章，詳盡闡述了腫瘤免疫治療的歷程、方法和現狀，以及“免疫正常化”這一理念對未來腫瘤免疫治療的指導作用。

免疫增強化（Enhancement），即增強正常的免疫機制，就是傳統意義上不斷擴大和增強免疫的過程；免疫正常化（Normalization），即矯正缺陷的免疫機制，則是使免疫迴歸人體自然的水平。

比如水管系統，正常情況下，水的流入和排出都保持一個穩態，然而當水管中出現了一個阻礙，水的流動就會被阻斷。免疫反應可以比喻成這樣的一個水管系統，某處被阻斷後，腫瘤細胞便無法被免疫細胞清除。目前，有兩種截然不同的方法試圖解決此問題。一是免疫增強，免疫增強就是加大水壓，增加管內壓力，把整體的免疫反應增強到一個新的高度，當管內壓強過高，超過了患者的承受能力時，就會造成毒副作用（水管破裂）；另外一種方法就是免疫正常化，即選擇性地移除局部阻礙，而不增加整個免疫系統的反應，使水管回覆暢通狀態，目前的抗PD療法就是選擇性地移除腫瘤附近微環境的免疫抑制，使效應T細胞回覆工作狀態。

免疫增強化和免疫正常化圖示，引自A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization

展望內容一覽

陳列平教授在腫瘤免疫領域的貢獻

1999年，陳教授的實驗室發表論文，他們從人正常細胞和癌細胞中克隆並鑑定了一個分子B7-H1，該分子可以介導腫瘤微環境中的免疫反應抑制，並證明該分子是與T細胞上的未知受體結合，介導了這種免疫抑制。後一年，PD-1的發現者京都大學科學家Tasuku Honjo的實驗室找到了PD-1的配體，命名爲PD-L1，而這個分子，就是陳教授發現的B7-H1。由此，腫瘤微環境中，免疫抑制的機制之B7-H1/PD-1通路被揭示。

陳教授在基礎研究中共同發現並闡明瞭B7-H1/PD-1通路在腫瘤微環境的作用後，他的腳步沒有停留。在轉化研究中，他的研究確立了將B7-H1/PD-1通路作爲癌症治療的靶標。他發起並組織了第一個人體臨牀試驗，用人源化抗體（Nivolumab）阻斷B7-H1/PD-1通路，治療實體腫瘤。

他的發現打開了腫瘤治療一扇新的大門，通過解除腫瘤細胞對效應T細胞的抑制，使腫瘤微環境中免疫反應“正常化”，達到消滅腫瘤細胞、治療癌症的效果。FDA已有四款抗PD療法的抗體藥物獲批，適用於非小細胞肺癌在內的十餘種腫瘤，其中Pembrolizumab（派姆單抗,Keytruda）可用於治療帶有微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的所有實體瘤患者, 這是第一個獲批准的不依賴於腫瘤來源的廣譜免疫製劑。Opdivo (Nivolumab)和Keytruda已於今年被CFDA獲批上市。

陳教授所獲榮譽

2014 國際免疫學威廉·科利獎

2015 美國華裔血液及腫瘤專家學會 [CAHON] 終生成就獎

2016 美國免疫學會斯坦曼獎

中國旅美科技協會卓越創新領袖獎

2017 中國生物物理學會貝時璋獎

沃倫·阿爾珀特獎

2018 全球華人科學家-CST卓越創新轉化獎

名人獎 (Luminary Award) "Father of Immunotherapy"

CRI癌症關愛巨人 (Giants of Cancer Care) (腫瘤免疫領域)

醫藥創新品牌評選最具影響力藥物研發領軍人物獎

翻譯稿

A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization

腫瘤免疫治療的策略轉換：從“腫瘤的免疫增強化療法”到“腫瘤的免疫正常化療法”

特別感謝陳列平教授過目指導，並提出修改意見。

Miguel F. Sanmamed and Lieping Chen,

1Department of Immunobiology and Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

*Correspondence: [email protected] ＊

溫馨提示：本材料爲原文翻譯稿，由董增軍總裁、王卓博士和茅幸博士共同翻譯，僅供廣大科研及相關領域愛好者學習。

翻譯稿正文：

利用抗腫瘤免疫反應一直是癌症免疫治療的基本策略。一個多世紀以來，人們的努力主要集中在增強免疫激活機制上，這些機制被人類用來消滅入侵者，如病毒和細菌。這種“免疫增強化”策略通常無法達到客觀緩解，並有頻繁的免疫相關不良事件(irAEs)。然而，在過去十年中，針對B7-H1 / PD-1途徑的腫瘤免疫療法(抗PD療法)在患者中取得了更高的客觀緩解，且irAEs則少得多。這種腫瘤反應/毒性情況更佳的原因是作用機制的不同，此機制選擇性地恢復腫瘤微環境中由腫瘤引起的免疫缺陷，這裏稱爲“免疫正常化”，這使得它在10多種腫瘤適應症中獲得FDA批准，並推動了它與不同療法的結合。在這篇論述中，我們希望強調“免疫正常化”的原則並從中借鑑，最終目標是指導未來腫瘤免疫療法的設計。

Introduction

引言

成功產生T細胞介導的免疫反應以消除抗原包括但不限於以下步驟: (1)抗原呈遞細胞(APCs)對腫瘤抗原的攝取和處理，(2) APCs向淋巴器官的遷移，(3) 由共刺激和共抑制信號對腫瘤抗原呈遞進行精細調節，這些信號可以調控腫瘤特異性初始T細胞活化成爲淋巴器官中的效應T細胞，(4) 腫瘤特異性效應T細胞從淋巴器官向外周血迴歸並向腫瘤組織轉移，(5) 腫瘤抗原識別和腫瘤消除，和 (6) 效應T細胞死亡併產生腫瘤特異性記憶T細胞。基於對這些細胞和分子機制的理解，開發了各種類型的免疫療法，通過對這些步驟的常規調節和/或激活機制的調控以“激發”免疫激活，從而在程度和/或質量上提高抗腫瘤免疫反應。這種總體思路旨在激活和提高免疫反應，我們稱之爲“免疫增強化療法”。

然而，面對免疫反應的增強，癌症不僅僅是以生長單純的應對，而是積極運用各種策略來延緩、改變甚至停止抗腫瘤免疫。這些策略統稱爲“免疫逃逸機制”。它通常能夠破壞固有的抗腫瘤免疫，導致腫瘤生長不受控制。這些機制在癌症進展過程中不斷髮展，在晚期癌症中變得更加紛繁複雜。提高腫瘤免疫反應的新方法包括阻斷這些免疫逃逸機制。PD途徑是第一個也是研究得最爲透徹的免疫逃避機制之一。當效應T細胞抗腫瘤免疫應答在腫瘤微環境中上調時，該通路抑制效應T細胞的抗腫瘤免疫應答， 並且在多種腫瘤類型中已經證明阻斷該通路的治療可以有效提高抗腫瘤免疫應答。這種方法在概念上不同於以前的增強化療法。增強化療法是基於激活過程的常規理解來設計的，而抗PD療法是利用了基於免疫逃避機制的新的認識。此外，在增強化療法中，我們假定了免疫系統激活的常規機制總是相同的，但是，對於抗PD療法，首先需要仔細觀察腫瘤微環境 (TME)，以確定PD通路有上調，從而使這種治療更加“個性化”。我們相信，這種方法作爲未來癌症免疫學研究中新興策略的首個，隨着我們對免疫逃逸機制的更深入的理解，其將會得到越來越多的應用。由於這種新方法旨在讓抗腫瘤免疫反應失而復得，我們稱之爲“腫瘤的免疫正常化療法”。

圖1. FDA批准的癌症免疫療法及依據在免疫增強化與免疫正常化分類下的適應症

所有FDA批准的癌症免疫療法都有相應說明。這些癌症免疫療法分爲兩類。免疫增強化 (IFN、IL-2、抗CTLA-4、癌症疫苗和CAR-T細胞)列於左列，其中I型IFN在1984年第一個被批准用於治療毛細胞白血病。免疫正常化 (抗PD-1/PD-L1單克隆抗體)在列於右列，其中第一個獲批的PD-1單抗nivolumab於2014獲批。中間列爲獲批的疾病適應症。

The Beginning: Enhancement Cancer Immunotherapy

開端：腫瘤的免疫增強化療法

從一開始，主流腫瘤免疫療法包括增強那些被認爲是成功和有效的免疫反應所必需的過程。這些增強化策略通常分爲兩類:第一種方法是使用免疫系統的效應細胞/分子直接攻擊腫瘤細胞，這被稱爲“被動性”免疫療法。這一類別包括抗體靶向治療及其衍生物(如抗體-藥物結合物)，以及過繼性免疫細胞治療，以及最近的基因工程T細胞 (嵌合抗原受體[CAR]-T、T細胞受體[TCR]-T等。] 被動性免疫療法利用現代技術的力量，將免疫系統提高到更高的水平，有時甚至達到非同尋常的水平。最著名的例子是針對乳腺癌的抗Her2/neu單克隆抗體 (mAb)，針對結直腸癌或頭頸癌的抗EGFR mAb，以及針對B淋巴瘤的抗CD20 mAb，等等。第二種方法是通過調節內源性調控和/或免疫激活機制來增強免疫系統活化，這也稱爲“主動性”免疫療法。按照這些策略所增強的免疫反應步驟，我們可以(1)增強抗原的攝取、加工和通過APC向T細胞的呈遞，例如抗原/佐劑疫苗和樹突狀細胞疫苗—這也涵蓋了能夠加強APC活性的細胞因子或製劑，例如I型幹擾素 (IFNs)、Toll樣受體 (TLR) 激動劑和STING激動劑；(2) 增強初始T細胞的活化和擴增:例如樹突狀細胞疫苗和抗細胞毒T淋巴細胞抗原-4 (CTLA-4) mAb；和 (3) 增強免疫反應的效應階段：例如把體外刺激和擴增的腫瘤浸潤性T細胞並回輸至癌症患者的過繼性細胞療法。在這篇文章中，我們將重點討論和分析主動性免疫療法以及CAR-T細胞療法。對於抗體靶向治療，我們將參考幾篇出色的綜述文章 (Scott et al., 2012; Weiner, 2015; Weiner et al., 2010), 在此不會深入討論。

理解這一點很重要，即增強化的策略設計並非是在抗腫瘤免疫應答的進程中糾正或克服現有的或已知的缺陷。例如，白介素-2 (IL-2)療法不是因爲癌症患者IL-2及其受體有缺陷表達而選擇 (使用) 的。此外，尚不清楚在那些使用了抗CTLA-4 mAb治療的患者中，腫瘤誘導的免疫缺陷主要是否是由於CTLA-4過表達或B7-1/B7-2表達改變而造成的。同樣，癌症疫苗或過繼性療法施與患者時，也並不知道患者的呈遞/啓動是否有缺陷。這表明，也許對於部分患者，這些增強化策略確實爲免疫激活過程提供了所需的條件。因此，這些患者可能會從這種治療中獲益。然而，在大多數情況下，這些策略可能僅僅是起到了免疫系統的常規激活物的作用，它們的確增加了對腫瘤的免疫反應，但也將免疫系統推向超生理水平，隨後增加了免疫相關不良事件 (irAEs) 的風險。這可能解釋了免疫增強化治療期間，爲何腫瘤反應/毒性反應比低的原因。

儘管有一些概念上的侷限性，這些早期策略依然有客觀腫瘤緩解，並且FDA批准了用於一些腫瘤的治療—大多數是天然免疫原性腫瘤，如黑色素瘤和腎細胞癌 (Grupp et al., 2013; Kantoff et al., 2010; Parkinson et al., 1990; Porter et al., 2011; Rosenberg et al., 1987)，如圖1所示。然而，顯而易見的是，成功的治療只是例外 (即只有一小部分患者得到客觀緩解)，而且這些策略往往未能在多種腫瘤類型中顯示出明顯的臨牀療效。似乎限制增強化療法進一步發展的原因是免疫相關的副作用。事實上，在大多數情況下，由於不佳的反應/毒性比 (比如IL-2和抗CTLA-4 mAbs)，這些療法未能將其批准範圍擴大到經典免疫原性腫瘤之外。我們將集中討論爲什麼我們認爲這些是“增強化”療法，以及它們反應/毒性比差的原因，這些限制了它的臨牀應用開發。由於回顧所有過去和現在失敗的免疫療法遠非一篇前瞻論述所及，所以我們將集中分析FDA批准的腫瘤免疫療法，這些療法在至少一種腫瘤類型中有顯著的抗腫瘤活性。

Cancer Vaccines

癌症疫苗

遵循傳染病疫苗接種的理念，最常用的癌症免疫治療策略通過許多不同的方法爲患者免疫腫瘤抗原，包括基於細胞、基於DNA和基於蛋白質/肽的製劑。不幸的是，在多種腫瘤類型中進行了數以千計的癌症疫苗試驗後，只有一種效果中等的癌症疫苗獲批 (前列腺癌的sipuleucel ) (Kantoff et al., 2010)。具有諷刺意味的是，這些疫苗接種策略中有很多是能夠誘導外周腫瘤特異性T細胞反應的，然而卻沒有表現出客觀的抗腫瘤活性 (Melero et al., 2014; Rosenberg et al., 2004)。這些發現表明對於這些癌症患者，腫瘤特異性T細胞的啓動並沒有主要障礙，並且，白癜風的出現作爲一種irAEs的跡象，通常與一些黑色素瘤患者接種癌症疫苗後的客觀腫瘤緩解有關 (Overwijk and Restifo, 2000)。 隨着腫瘤新生抗原疫苗的出現，認爲需要 (找到) 不會導致中樞耐受並具有更高T細胞親和力的新抗原情況下，這一策略再次回到了人們的視野中 (Ott et al., 2017; Sahin et al., 2017)。

Cytokines

細胞因子

腫瘤的免疫增強化療法最有說明性的例子就是IL-2的使用。IL-2是抗原特異性T細胞和自然殺傷 (NK) 細胞的生長因子。1976年首次鑑定出IL-2 (Morgan et al., 1976) ，1983年其cDNA克隆得到分離 (Taniguchi et al., 1983)。隨後，重組IL-2在許多小鼠腫瘤模型中顯示出抗腫瘤活性 (Rosenberg et al., 1985)。基於動物模型數據，IL-2在癌症患者中進行了測試，並獲得FDA批准，治療腎細胞癌 (1992年)和黑色素瘤 (1998年) 的客觀緩解率爲5%-15% (Rosenberg, 2014)。雖然IL-2在少數情況下可以誘導有效的抗腫瘤免疫反應，但在大多數患者中，IL-2在多個器官和組織中會誘導顯著的毒性，常見的如與一般毛細血管滲漏綜合徵有關 (Atkins et al., 1999)。因此，似乎抗腫瘤效應是例外，而對免疫系統的廣泛激活纔是規律。隨着新一代IL-2受體激動劑的出現，療效和毒性預計將會得到改善，(原因在於) 首先工程化IL-2的設計是基於優先結合CD8和NK IL-2受體而不是Treg IL-2受體 (Charych et al., 2016)，其次是基於靶向腫瘤抗原和將IL-2的大部分效應重新聚焦到腫瘤微環境中的雙特異性構建方式 (Klein et al., 2017)。

Anti-CTLA-4 mAbs

抗CTLA-4單克隆抗體

CTLA-4是在TCR識別後在傳統T細胞中誘導的細胞表面受體，是初始和效應抗原特異性T細胞活化的調節分子 (Leach et al., 1996; Wa- lunas et al., 1994)。此外，CTLA-4在Tregs中高水平表達，並已證明對誘導Treg的發展和功能至關重要 (Takahashi et al., 2000)。 缺失CTLA-4小鼠在3周時會產生早期的T細胞普遍活化，導致炎症浸潤和死亡，這突顯出CTLA-4對控制自身反應性T細胞反應的重要性 (Waterhouse et al., 1995)。在臨牀上，抗CTLA-4 mAbs會頻繁誘導自身免疫反應， 這證實了該途徑對控制自身反應性T細胞中的重要性。這些自身免疫反應是否是由於傳統T細胞、調節性T細胞或兩者中的CTLA-4功能的喪失而發生，目前仍有爭議。最近一項使用人源化CTLA-4小鼠模型的研究 (表明) 對臨牀上使用抗CTLA-4mAb (ipilimumab)阻斷B7s / CTLA-4相互作用持懷疑態度(Du et al., 2018), 而且近年來的大量研究表明，抗CTLA-4 mAbs的主要作用可能是由Treg耗竭介導的(Bulliard et al., 2013; Selby et al., 2013; Simpson et al., 2013, Arce Vargas et al., 2018)。因此，這些結果提出需對抗CTLA-4療法的“免疫檢查點阻斷”概念進行重新評估。另一方面，雖然一小部分黑素瘤患者產生了腫瘤客觀緩解(15%-20%)，但嚴重毒性 (3-5級) 更常見 (30%)，這表明，與激活腫瘤特異性T細胞相比，這種藥物（其實）更加有效地激活了自身反應。從作用機制來看，CTLA-4阻斷策略可能是另一種類型的腫瘤的免疫增強化療法，因爲沒有證據證明該通路是腫瘤誘導的一種免疫逃逸機制，此外，我們沒有證據表明抗CTLA-4mAb優先激活的是患者的腫瘤特異性T細胞而非自身反應性T細胞。相反，臨牀數據顯示，irAEs比腫瘤客觀緩解率 (ORR) 更高，而在使用非特異性T細胞生長因子IL-2時會發生這種情況 (表1)。這種不佳的反應/毒性比很可能是ipilimumab被批准用於治療轉移性黑色素瘤 (Hodi et al., 2010)，而在其他腫瘤類型中用ipilimumab進行單藥治療測試後，未能顯示出臨牀益處的原因 (Bilusic et al., 2017; Lynch et al., 2012)。

Chimeric Antigen Receptor

嵌合抗原受體

CAR-T細胞是一種基因工程T細胞，具有抗原結合結構域 (通常是單鏈可變片段[scFv] )，及有額外細胞內共刺激結構域的受體，如CD28和/或CD137。這些工程T細胞的優點是CAR-T對抗原的識別不受主要組織相容性複合體 (MHC) 的限制。這種設計是利用工程效應免疫細胞更有效地攻擊腫瘤細胞的最典型例子之一，大量輸入這些細胞是增強化策略的一個例證。(而它) 主要的缺點是需要腫瘤細胞在細胞外表面靶標的表達，這限制了CAR-T細胞的特異性和應用的廣泛性。

自從雜交瘤技術發明以來，抱着能夠發現“神奇的子彈”的期望，許多針對腫瘤細胞的單克隆抗體得以被生產，而現在很清楚的是，腫瘤特異性細胞表面抗原非常少。CAR-T細胞在識別和破壞目標細胞方面非常有效。關於這一點，當腫瘤和非腫瘤組織都存在目標抗原時，此類過繼性細胞療法可以跟清除腫瘤細胞一樣，同樣有效地清除正常細胞。例如，靶向CD19蛋白的CAR-T細胞在識別和破壞B細胞淋巴瘤和白血病細胞中十分有效，但它也能破壞患者體內所有正常的CD19+B細胞。雖然由於患者體內的B細胞耗竭可以通過給予多克隆人免疫球蛋白Gs (IgGs)而替代其功能，使得這種脫靶效應是可以接受的，但是當靶標在正常上皮細胞中表達時，後果可能更加嚴重。除了這種脫靶毒性外，與CAR-T細胞相關的最重要的irAE是急性細胞因子釋放綜合徵 (CRS)，這是抗原識別後通過CAR-T細胞產生超生理水平細胞因子的結果。(Brudno and Kochen-derfer, 2016; Namuduri and Brentjens, 2016)。 正如HER2特異性CAR-T細胞的初步結果所示，所有這些都極大限制了將這些療法擴展運用到實體腫瘤 (Ahmed et al., 2015; Morgan et al., 2010)。

總之，使用腫瘤的免疫增強化療法的普遍經驗是，免疫系統的廣泛激活導致的irAEs比客觀抗腫瘤緩解更頻繁 (除惡性血液腫瘤的CAR-T療法)。不佳的反應/毒性比限制了多數療法的使用，迄今爲止，這些藥物都沒有廣泛的適應症（圖1）。

The Normalization Cancer Immunotherapy Has Come of Age

腫瘤的免疫正常化療法的時代已來臨

過去十年間有一個重要的臨牀觀察，就是系統性的免疫激活不一定會導致癌症消退，尤其在實體腫瘤中。事實上，大量證據表明，外周血中完全活化的腫瘤特異性T細胞的存在與腫瘤消退或良好的預後不常有關 (Melero et al., 2014; Rosenberg et al., 2005)。最近，隨着腫瘤發展的免疫逃逸機制的發現和界定，這種不一致有了更好的理解，即這種免疫逃逸機制導致的是局部而非全身的免疫抑制 (Taube et al., 2012, Chen and Han, 2015)。衆所周知，人類癌症可以發展出各種機制來逃避特定和非特定的免疫攻擊 (Vinay et al., 2015)。這些機制抵擋免疫攻擊，阻止腫瘤微環境中的T細胞攻擊。不幸的是，迄今發現的控制腫瘤免疫逃逸的機制，即使不完全相同，也往往與控制自身耐受的機制相似 (Phan et al., 2001)，這使得很難開發出一種即能產生抗腫瘤反應，也能避免irAEs的治療方法。然而，衆多使用mAbs阻斷B7-H1和PD-1相互作用獲得的激動人心的基礎和臨牀發現，則打破了這種局面 (Chen and Han, 2015)。事實上，在FDA批准的免疫療法中，抗PD療法是第一種在癌症患者中客觀腫瘤緩解比引起嚴重免疫相關不良事件多的療法，這表明在不增加毒性的前提下提高療效是可能的。在表1中我們着重總結了這一成就，比較了使用FDA批准的IL-2、抗CTLA-4和抗PD-1單克隆抗體作爲單一藥物治療轉移性黑色素瘤患者的臨牀試驗的客觀反應率和irAEs的情況。此外，在近期一項針對晚期和局部黑色素瘤患者的隨機臨牀試驗中，對nivolmab (抗PD-1) 和ipilimumab進行了平行比較，證實nivolmab的作用比ipilimumab高三倍，而毒性則比ipilimumab低三倍 (Larkin et al., 2015; Robert et al., 2015a; Weber et al., 2017)。此外，不斷湧現的臨牀結果顯示，這種 (治療) 策略可以在多種已有廣泛發病的惡性腫瘤中誘導持久的反應。這就使免疫治療的範疇，從以前界定免疫原性腫瘤，如黑色素瘤，擴展到了更廣的領域 (Callahan et al., 2016; Zou et al., 2016)。目前，FDA已經批准抗PD治療用於轉移性黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、梅克爾細胞癌、大B細胞淋巴瘤、宮頸癌和任何MSI+腫瘤(Ribas and Wolchok, 2018) (圖1)。此外，抗PD療法對超過25種不同類型的實體腫瘤和數種造血系統惡性腫瘤有效，這些很可能得到FDA的批准 (Ribas and Wolchok, 2018)。促成這一前所未有的成功的因素之一是更佳的反應/毒性情況，在多種腫瘤中有着40%的客觀緩解率和7%-12%的3-5級irAEs (Naidoo et al., 2015; Ribas and Wolchok, 2018)。這種新的腫瘤反應/毒性特點和對多種腫瘤類型的抗腫瘤活性 (超出了那些傳統上被認爲是“免疫原性腫瘤”)反映出一種不同的作用機制，稱爲免疫正常化，我們將在下一節詳細討論。我們相信還有其他潛在的免疫正常化因素，通過對抗PD療法原理的借鑑，我們能夠找到像抗PD療法那樣成功的免疫療法。

Principles of Normalization Cancer Immunotherapy

腫瘤的免疫正常化療法的原理

免疫正常化的概念強調了在腫瘤進展過程中確定免疫反應的特定缺陷或功能障礙的重要性，並據此開發對策以糾正這些缺陷，並恢復天然的抗腫瘤免疫能力。雖然正常化策略的最終結果可能導致免疫反應增強，但它應該在有限的範圍內短暫波動，理論上不會對正常器官/組織造成永久性損傷。這種免疫正常化治療期間免疫反應“可控”升高可能是正常反饋調節下的免疫反應造成的。雖然有一些按照免疫正常化療法，在接受抗PD療法過程中出現嚴重irAEs的案例，但是這些患者有可能已處於炎症或自身免疫疾病的“亞臨牀”狀態，於是抗PD療法成爲了“壓到駱駝的最後一根稻草”。爲了說明 (正常化) 這個概念，我們可以把免疫反應的過程看作是一根大水管。在正常的免疫反應的情況下，是有適當排放的。然而，如果管道被堵塞，水流將受到影響，管道無法正常排水。在這種情況下，“增強化”的方法可以被理解爲增加管道的 (前端) 壓力，以克服排水不暢的問題，(這種方法會) 伴有加壓過度後管道破裂的風險。相比之下，“正常化”方法可以理解爲是一種通過識別並移除阻塞以恢復正常水流、且不會危及管壁的策略 (圖2) 。

迄今爲止，抗PD療法是這種 (正常化) 策略最顯而易見的範例。免疫抑制分子B7-H1蛋白在TME中過度表達，導致腫瘤特異性效應T細胞被過度調控，從而產生局部免疫反應缺陷，使腫瘤細胞無法被破壞。阻斷B7-H1/PD-1通路可以選擇性地修復這一缺陷，並恢復抗腫瘤的免疫能力，而且並不會導致普遍的免疫激活。以B7-H1/PD-1通路爲例，我們可以明確三個主要原則，解釋正常化爲什麼是一種能夠在減少副反應的情況下獲得抗腫瘤免疫的方法。

Targeting a Tumor-Induced Immune Escape Mechanism

瞄準腫瘤誘導的免疫逃逸機制

大量證據表明B7-H1/PD-1是一種重要的分子及其受體的相互作用，導致臨牀前和臨牀背景下免疫反應的抑制 (Chen and Han, 2015; Ribas and Wolchok, 2018; Zou et al., 2016)。雖然B7- H1或PD-1也可以與其他蛋白 (B7-H1/B7-1, PD-1/PD-L2) 相互作用，但是這些相互作用對人的生物學意義還未明確。雖然T細胞是抑制的主要目標，但是，正如許多研究所示，PD通路也可能損害樹突細胞 (Yao et al., 2009)、巨噬細胞 (Yao et al., 2009)、NK細胞的功能 (Benson et al., 2010; Huang et al., 2015; Vari et al., 2018)。 PD-1介導的抑制機制似乎很複雜，包括凋亡、抑制性細胞因子的誘導、無反應性、耗竭和誘導Treg (Chen and Han, 2015; Zou and Chen, 2008; Zou et al., 2016)。同樣顯而易見的是，B7-H1也可以作爲受體向多種細胞傳遞抗凋亡信號，這也可能造成腫瘤細胞對T細胞介導的裂解 (反應) 產生抵抗的原因 (Azuma et al., 2008; Chin et al., 2018) 。關於這些潛在的機制如何促進癌症的發展，以及可能的新機理，目前正在深入研究中。B7-H1/PD-1通路代表了典型的腫瘤適應性免疫逃逸機制。當識別腫瘤抗原性時，腫瘤特異性效應T細胞上調PD-1的表達並釋放IFN-γ，從而誘導腫瘤和 TME中髓細胞的B7-H1。B7-H1通過與PD-1結合抑制T細胞，阻斷打擊腫瘤的T細胞攻擊。抗腫瘤T細胞反應的中斷代表了一種局部的使得腫瘤逃逸的免疫缺陷，這被稱爲“適應性免疫耐受” (Dong et al., 2002, Taube et al., 2012 )。這種抗腫瘤免疫反應的中斷可以通過終止B7-H1/PD-1信號來恢復，且這在臨牀前腫瘤模型已經進行了研究 (Dong et al., 2002) 。另外，慢性病毒感染模型 (即HBV或LCMV )證明B7-H1的慢性表達與T細胞功能障礙相關，當B7-H1/PD-1通路被阻斷時可恢複相關功能 (Barber et al., 2006)。已經在人類慢性病毒感染中已經證實了以上觀點 (Gardiner et al., 2013; Gay et al., 2017)。儘管大量證據表明慢性病毒感染也利用B7-H1/ PD-1途徑抑制抗病毒免疫，但從這些研究中得到的經驗並不總是適用於理解B7-H1/PD-1介導的腫瘤逃逸機制。與病毒感染期間外周器官和淋巴器官中常常出現的系統性免疫抑制不同，腫瘤逃逸機制通常僅發生在腫瘤部位，而外周器官以及淋巴器官中的免疫應答相對正常。這可以部分解釋一方面腫瘤在持續生長，一方面血液中的腫瘤免疫反應也在上升。如上所述這表明T細胞免疫反應的啓動並沒有受到損害。這就引出了腫瘤的免疫正常化療法的第二個重要原則:選擇性重塑腫瘤微環境中的免疫（反應）。

圖2. 腫瘤的免疫正常化療法與腫瘤的免疫增強化療法的說明

使用管道的適當水流和排水作爲抗腫瘤免疫反應的類比。當免疫受損時，抗腫瘤免疫反應可能不足。這就好比當水流被阻塞時，管道的水流流淌不通暢。免疫增強化療法可以理解爲增加水流或壓力以恢復正常功能/水流，但這有水管破裂的風險 (副作用)。相比之下，免疫正常化療法將是識別並試圖解除這種特定的阻塞並恢復水流。

Selectively Modulating Immunity in the Tumor Microenvironment

選擇性調整腫瘤免疫微環境中的免疫反應

B7-H1/PD-1通路與其他免疫抑制通路的一個主要區別是B7-H1/PD-1在正常生理條件下在非淋巴組織中活性很低。在這點上，儘管B7-H1的mRNA廣泛存在於各種正常組織/細胞中，B7-H1蛋白在穩態的正常人體組織中不表達 (除了胎盤、扁桃體以及肺和肝臟中的一小部分巨噬細胞樣細胞) (Chen and Flies, 2013; Dong et al., 2002; Petroff et al., 2002 )。相反，這種膜受體可以被I型和II型IFNs廣泛誘導 (Lee et al., 2006; San- mamed and Chen, 2014)，並顯示在炎症組織(包括腫瘤和病毒感染組織)內造血細胞和非造血細胞的細胞膜 (表達) (Chen and Han, 2015)。由於PD-1廣泛存在於外周血以及腫瘤和非腫瘤淋巴器官中的效應記憶T細胞上 (Gros et al., 2014)，抗PD療法的TME特異性效果由B7-H1在TME中的選擇性表達所決定的。

B7-H1在非炎症組織中的這種極低表達確保了抗PD治療對TME有選擇性效果，這防止了正常組織受損並允許更集中和精確的免疫反應，同時降低了系統性的免疫激活 (Sanmamed and Chen, 2014)。 當在抗PD-1或抗B7-H1mAb的劑量增加並未至最大耐受劑量期間，這種極低的全身毒性在抗PD療法的早期I期臨牀試驗中得到證實 (Brahmer et al., 2010, 2012; Topalian et al., 2012)。毒性的劑量依賴性同樣不存在，因爲與1毫克/千克劑量相比，10毫克/千克劑量沒有表現出嚴重不良事件發生率的顯著增加 (Brahmer et al., 2010, 2012; Topalian et al., 2012)。

因此，該途徑的腫瘤部位特異性主要是由局部IFN-γ誘導B7-H1決定的。這樣，B7-H1表達通常是局部有抗腫瘤免疫應答受損的表現。組織學分析證實了這一概念，因爲大多數人類腫瘤 (樣本) 顯示B7-H1的表達模式是局竈的或聚集的，而不是擴散的，並且通常與T細胞浸潤共定位 (Taube et al., 2012)。爲什麼像IFN-γ這樣的可溶性細胞因子不會擴散到大面積的組織中，從而產生大範圍的影響，這一點目前尚不清楚。一種可能的解釋是，IFN-γ受體在TME中不同類型細胞上的廣泛分佈 (Bach et al., 1997)，這可能會阻止IFN-γ進一步播散。進一步支持抗PD療法期間，免疫反應的腫瘤選擇性的證據是，T細胞的選擇性擴增和功能改善主要位於腫瘤部位，並且腫瘤消退和外周血中檢測到的免疫細胞激活標記之間缺乏相關性 (Das et al., 2015; Herbst et al., 2014)。這與免疫增強化療法形成鮮明對比：增強化療法通常是有效地激活全身免疫反應，但在腫瘤部位表現出的免疫激活很微弱。

Resetting Immunity in the Tumor Microenvironment

重塑腫瘤微環境中的免疫反應

在抗PD療法的基礎和臨牀研究中，一個最令人感興趣但不爲人所知的發現是它在TME中的對抗腫瘤免疫能力的重置或重塑。B7-H1/PD-1通路似乎是一個“主控開關”，它決定了一些癌症患者整個TME的命運。因爲在某些情況下，即便對單個通路的操縱 (阻斷B7-H1/ PD-1相互作用)，即僅僅是單劑量的抗PD療法，也可能使TME從最初的高度抑制 (狀態) 變成高度活躍的炎症部位。在抗PD療法的第一階段臨牀試驗中，在接受了單一劑量的抗PD治療後，一些患者顯示出的客觀腫瘤縮小 (Gainor et al., 2016)。由於TME中的免疫功能障礙或缺陷在細胞和分子水平上往往是多方面的 (Zou, 2005; Zou and Chen, 2008; Zou et al., 2016)，所以這些結果令人鼓舞並且提示，至少在一些患者中，單條主路徑的正常化足以觸發重塑進程，並且也沒有必要糾正TME中的所有缺陷。

根據目前可獲得的數據，我們推測大多數(如果不是全部的話)晚期癌症患者並沒有發生系統性免疫缺陷，他們的免疫系統仍在繼續向TME提供新產生的效應T細胞。這是免疫正常化療法的重要免疫學基礎。晚期癌症患者的TME可以被認爲是一種非常惡劣的生存環境，在腫瘤進展過程中，各種免疫逃避機制的策略都會被利用起來。抗PD療法的作用機制可能是多方面的，包括恢復那些已經功能失調的T細胞的功能，以及防止新抵達的效應T細胞在TME中功能失調。當PD通路阻斷時，這些重新恢復活力的T細胞和新抵達的免疫細胞，將會得到保護免受PD通路的抑制，這會有助於TME中免疫反應的恢復，並變爲對抗腫瘤細胞的效應細胞。這種正常化過程的一個重要但不太爲人所知的結果就是記憶T細胞的產生，這種記憶T細胞被認爲抗PD療法的具有持久抗腫瘤效果的原因。目前，我們不知道腫瘤抗原特異性記憶T細胞的來源，它們是如何和爲什麼變成記憶T細胞，以及如何調節它們。瞭解這些問題將讓我們知道如何及何時能夠更精準地使用這些療法。

The Normalization of Cancer Immunotherapy: The End of the Beginning

腫瘤的免疫正常化療法：帷幕纔剛剛升起

除B7-H1外，還有一系列在抗腫瘤免疫反應中引起免疫缺陷的分子途徑，這些途徑可以作爲恢復這種反應能力的靶標。基於腫瘤浸潤白細胞 (TILs) 的水平和TME中B7-H1的表達水平，提出了一種新的人類癌症分類系統，稱爲微環境中的腫瘤免疫 (TIME)，可作爲尋找需要正常化的潛在免疫缺陷的路線圖 (Sznol and Chen, 2013; Taube et al., 2012; Zhang and Chen, 2016) (圖3)。這些免疫缺陷的分子組成和機制一旦被識別和確立，將可能成爲免疫正常化療法的潛在目標，並且可爲那些對抗PD療法沒有反應的患者提供一個替代方案。在潛在的不同抗腫瘤免疫缺陷中，我們可以將癌症患者大致分爲三類: (1)免疫細胞進入和/或增殖缺陷，其中TME缺乏明顯的TILs，如TIME分型I和IV所示；(2)激活的TILs過度調控，主要是由於B7-H1/ PD-1通路和潛在的其他T細胞調節途徑的影響，被稱爲類型II；(3) TME中功能失調的TILs由於分子途徑的抑制 (非B7-H1/PD-1)，被稱爲類型III。確定哪個抗腫瘤免疫缺陷在單個患者中佔主導地位是至關重要的，因爲對所有患者使用相同的策略將是低效、昂貴和浪費的。例如，對缺乏免疫浸潤的癌症患者進行靶向局部免疫抑制途徑 (治療)，如B7-H1/PD-1途徑，這種單一療法可能毫無意義。

由於我們對TME在免疫反應調節中複雜性的理解剛剛開始，很明顯，這次對人類癌症的TIME分型是初步的嘗試，這也可能帶來更多的問題而不是答案。例如，在II型和III型中，我們不知道哪種TIL成分和其他調節細胞將決定免疫治療的結果和反應。除了IFNs，是否還有其他細胞因子和分子途徑可以調節B7-H1的表達？在I型和IV型中，是什麼使TME阻止了TILs的進入，以及是什麼機制阻止了TILs的擴散？這些癌症類型不大可能沒有足夠的抗原，因爲我們之前的數據顯示，黑色素瘤在幾乎所有人類癌症中是突變負荷最高的，其中高達45 %，就屬於這一類別(Taube et al., 2012) 。對TME的分子途徑的更全面鑑定和探查，以及詳細的分子互作的深入研究可能有助於解決這些問題，併爲未來腫瘤的免疫正常化療法提供靶標。

圖3. 腫瘤免疫的微環境分類

根據B7-H1 (PD-L1)的表達和腫瘤活檢中TILs的存在情況，已經確定了四個不同的對機制和治療有潛在的影響TME分型: (1) 沒有TILs的B7-H1陰性腫瘤，被認爲是一片免疫沙漠，沒有免疫細胞在腫瘤部位積累；(2) 有TILs的B7-H1陽性腫瘤，被認爲是B7-H1/PD-1途徑介導的腫瘤適應性耐受的範例；(3) 有TILs的B7-H1陰性腫瘤，被認爲存在耐受的情況。因爲有TILs存在，但在腫瘤微環境中，雖然由IFN-γ的產生，但沒有誘導B7-H1的產生。(4)沒有TILs的B7-H1陽性腫瘤，這種情況被認爲是腫瘤通過內部的腫瘤相關通路而誘導的B7-H1表達，這些通路可作爲潛在的靶向目標。確實存在第1、3和4型可以通過不同的策略轉化爲第2型，因而在在TILs和B7-H1表達存在的情況下，協同抗PD療法的作用將更有效。

Challenges in Developing New Normalization Cancer Immunotherapies

開發新的腫瘤的免疫正常化療法的挑戰

隨着抗PD療法的成功，免疫正常化作爲癌症免疫治療的一種方法已經顯示出巨大的前景。然而，面對免疫增強化療法，新的免疫正常化療法的發展仍有相當多的障礙。其中一些是概念性的限制，而另一些則是技術性的。

Identification of the Dominant Antitumor Immune Defect

主導抗腫瘤免疫反應缺陷的確定

免疫正常化療法的發展依賴於抗腫瘤免疫反應中的特定缺陷的確定。然而，腫瘤誘導的免疫缺陷是高度異質的 (Schalper et al., 2017)。這種免疫缺陷的異質性不僅存在於不同的患者間，也存在於單個腫瘤病變中的不同區域。這些現象表明，確定哪些免疫缺陷在最終促成腫瘤逃逸中是有主導或主控開關地位，是十分重要的。然而，主控開關的定義可能因患者而異，並且應該根據調整後對腫瘤微環境的重塑能力進行功能論證。在每個患者中選擇正確的總控開關纔是真正的挑戰。目前，在TME中發現的所有免疫缺陷中，證明哪個因素佔主導地位的唯一方法是根據 (既有) 經驗。所以，我們需要更好的體內模型來描繪患者的TME中不同免疫通路的所處地位和調整的效果。人源化小鼠模型或外植體3D培養模型可以在這方面提供支持 (Jenkins et al., 2018; Sanmamed et al., 2016; Zitvogel et al., 2016)。

Technological Difficulties to Study Immune Defects in the TME

研究TME中免疫缺陷的技術難點

與B7- H1/PD-1通路類似，許多其他有利於腫瘤進展的免疫抑制機製出現在局部TME中。確定這些機制的一個主要挑戰是在TME水平評估免疫反應的能力，這就需要連續的腫瘤組織收集和分析。這不同於免疫增強化療法，後者的全身效應可以通過血液分析更容易地監測到。腫瘤組織分析意味着一個巨大的技術挑戰，因爲癌症患者的連續活檢可能性不大，而且獲得的大多數樣本都很小，並有大面積壞死。

對這些免疫缺陷的研究需要使用能夠有高表型分辨率的單細胞分析技術。新平臺，如單細胞測序、大規模細胞計數和體內成像技術 (即PET成像) 可能有助於揭開TME的複雜性 (Burel et al., 2016)。隨着TME中 (有關) 各種免疫缺陷的確定和描述的快速進展，未來的挑戰將是如何在特定患者中確定哪種或哪幾種免疫抑制途徑佔主導地位，以決定最佳治療方式。

The Principles to Combine Other Therapeutics with Anti-PD Therapy

其他療法與抗PD療法聯用的原則

作爲免疫正常化方法的代表，抗PD療法因其療效廣、毒性小而具有固有顯著優勢，這有助於它在聯合治療中的使用。儘管組合療法代表了一種普遍的現下癌症治療策略，但這種策略主要是由臨牀腫瘤護理、企業融資和市場競爭的需求以及有限或適度的科學依據所驅動的。目前，超過1500項臨牀試驗正在進行中，這些試驗將抗PD療法與幾乎所有可用的癌症療法相結合，包括化療、放療、溶瘤病毒、靶向治療和其他免疫療法 (Tang et al., 2018)。然而，許多這些臨牀試驗並不是基於抗PD療法的基本原理設計的，其中一些甚至可能損害抗PD療法的效果。腫瘤免疫療法的聯合使用的未來方向應該是以科學爲指導的。例如，成功聯合抗PD療法的最低條件應該基於該途徑的生物學 (意義) 來做出選擇。切記，主要驅動力是免疫細胞—特異性效應T細胞和記憶T細胞，TME中效應T細胞的存活和激活以及長期效應記憶T細胞的產生需要得到認可和加強。因此前瞻論文的篇幅所限，我們不會在本文討論所有進行中的聯合方法，但是我們會提到一些例子供參考。

Combination with Radiotherapy and Chemotherapy

與放療或化療聯用

放療可能會破壞腫瘤組織中已存在並有價值的腫瘤特異性T細胞，而在放療之初，在沒有腫瘤浸潤T細胞的腫瘤中進行局部放療會更安全(TIME分型I和IV 型)。類似地，一些化療藥物也可能會損害TME中效應T細胞的功能，這可能會導致聯合療法的附加效應欠佳。此時，序貫治療，而不是聯合治療，可能是更好的方法，因爲免疫治療可以促進腫瘤特異性T細胞增殖，而我們使用的是針對細胞分裂關鍵過程的細胞毒劑。此外，目前還不清楚放療或化療是否會影響記憶T細胞的產生，這是適應性免疫的“聖盃”，並可能直接決定免疫治療的持久性。這個問題今後也應該得到解決。在這種情況下，總生存率可能比腫瘤緩解率更能評估腫瘤特異性記憶形成的影響。令人鼓舞的是，抗PD療法和化療在短時間 (1-2年) 內顯示出比單一化療更好的整體生存情況 (Gandhi et al., 2018)。更重要的是，要將這種聯合療法與單獨的抗PD療法進行比較，以及評估記憶T細胞的產生，這是讓免疫反應持久的中堅力量。

Combination with Local Therapies

與局部療法聯用

自與William B. Coley在19世紀末的嘗試開始，將各種生物和化學制劑直接注射到腫瘤中是癌症治療的一種歷史悠久的方法 (Az-nar et al., 2017; Marabelle et al., 2017)。這些製劑包括但不限於TLRs、RIG - I樣受體激動劑、STING途徑調節劑 (Corrales et al., 2016; Li et al., 2017)和溶瘤病毒 (Lawler et al., 2017)。一般認爲，局部治療可以 (1)觸發天然免疫，從而啓動適應性免疫，(2)誘導腫瘤細胞死亡，這可能使更多腫瘤抗原可被免疫系統利用，以及 (3)增加環境的炎性程度，這可能是T細胞反應的更有利的環境。這些療法可以在實驗模型中誘導注射處腫瘤和遠端腫瘤消退。在黑色素瘤 (Tang et al., 2018)和腦瘤 (Desjardins et al., 2018; Lang et al., 2018)的病竈局部注射溶瘤病毒的臨牀試驗中，報道的結果喜人。

局部療法在長期生存和遠端轉移消退中的作用仍有待臨牀研究。此外，關於這些方法在患者TMEs中的免疫效果的一些基本問題還有待於充分闡明。在正常組織中，這些局部療法可以誘導潛在的天然免疫，這有助於啓動抗原特異性反應。然而，在TME中，各種腫瘤逃逸機制可能損害抗原特異性反應，這解釋了單獨使用這些療法在臨牀上觀察到客觀緩解率低的原因。在此背景下，只要B7-H1 / PD-1通路是主要的免疫抑制機制之一，那麼，將局部療法和抗PD療法相結合來中和TME中的免疫抑制機制似乎是合理的。由於抗PD療法可能具有免疫 (反應的) 主導優勢，這種組合可能會造成T細胞對病毒抗原而不是腫瘤抗原的反應偏離 (Martı ́nez-Usa-torre et al., 2018; Chen et al., 2018)。而在另一方面，局部療法被證明是增加T細胞向腫瘤浸潤的有效方法。近期，發表了一些可觀的結果，表明局部病毒療法，作爲增加腫瘤T細胞浸潤和協同抗PD療法的方法，是 (能產生) 協同效應的 (Ribas et al., 2017)。

Combination with Targeted Therapies

與靶向療法聯用

抗PD療法和靶向療法 (抗體或小分子) 的聯用已經在動物模型中有了廣泛探索，目前臨牀上也是如此 (Hughes et al., 2016; Vanneman and Dranoff, 2012)。雖然這些 (靶向) 療法不能以單一藥物獲得持久、全面的反應，但在大多數情況下，它們在抑制腫瘤生長、改變甚至重置TME方面是有助益的。有可能是由於靶向治療使腫瘤細胞快速裂解產生急性炎症環境，從而提高腫瘤免疫活力。不能排除在這種情況下，B7-H1可能會被上調。若是這樣的話，靶向療法和抗PD療法的聯用似乎有其合理性，因爲至少預計能有協同效應。然而，應該慎重選擇靶向治療，以繞開TILs增殖和存活所需的內源代謝和活化途徑。此外，應該將腫瘤特異性T細胞記憶形成涉及的通路考慮在內。

Combination with Adoptive Cell Therapies

與過繼性細胞療法聯用

一些患者的過繼性細胞療法失敗的原因之一可能是因爲當轉入的活化T細胞進入TME時，它們受到了抑制。過繼轉移前，T細胞在體外被激活，導致PD-1的表達。TME中腫瘤抗原識別後激活的效應T細胞可以快速釋放IFN-γ；因此，B7-H1應會被上調，這仍待臨牀驗證。因此，只要體外活化的T細胞能夠到達TME，TILs和抗PD療法可能代表着未來腫瘤免疫治療的一個有前景的方向。

Combination with Other Immunotherapies

與其他免疫療法聯用

目前，有多種能與抗PD療法聯用的免疫療法正在開發中。這些潛在的組合已有綜述回顧 (Melero et al., 2015; Smyth et al., 2016)。爲了選出與抗PD療法聯用後，最有可能成功的免疫治療策略，需要考慮以下方面。首先，正如上述原理部分所言，抗PD療法的反應/毒性比良好的原因是B7-H1在TME中的選擇性表達，而在常態下在正常組織中表達極少。然而，(那些) 使正常組織發生炎症的療法可能會導致抗PD作用效果發生在TME之外，而無法達到良好的反應/毒性比。(其中) 一個例子是與抗CTLA-4mAb的聯用。正如前文所述，CTLA-4mAb作爲一種單一療法時，發生了比腫瘤客觀緩解更頻繁的irAEs。這些在非腫瘤組織中發生的irAEs可以被抗PD療法放大 (Larkin et al., 2015)。這解釋了爲何抗CTLA- 4 +抗PD療法表現出協同的毒性作用，而不是抗腫瘤作用。選擇在TME中更有選擇性而作用機制不同(即靶向髓細胞或其他免疫逃逸機制)的免疫治療，可能是與抗PD療法聯用時更佳的合作伙伴。非常重要的是，要更清楚地理解T細胞記憶是如何形成並協作以獲得強大的效應T細胞反應並建立強烈的T細胞記憶來確保持久的免疫反應。

聯合治療的理想情況是有協同作用，通常被表述爲“1+1＞2”。如果兩種或多種藥物沒有這種協同作用，那麼序貫使用這些藥物可能會達到相同目的。隨着對抗PD療法的機制和侷限性的瞭解，理想化的是對TIME分型中的I型、III型和IV型腫瘤進行不同的治療，目的是將它們轉化爲II型腫瘤。在這種情況下，這些治療可能與抗PD療法有協同作用，因爲抗PD療法最有可能在TILs和B7-H1有表達的情況下有效。因此，未來的努力將是用一組生物標誌物仔細分析每個患者抗腫瘤免疫反應的缺陷，和 (制定) 一套基本理論，來達到具有潛在協同效應的有效的聯合治療。例如，I型和IV型需要的是促進T細胞進入TME的策略，而III型需要打破TIL耐受或逆轉TIL功能障礙的策略 (圖3)。

Concluding Remarks

結語

腫瘤免疫治療正在歷經蛻變，從基於免疫激活過程常識，來激活系統性免疫反應的傳統免疫增強化療法，轉變爲基於腫瘤誘導的免疫逃逸機制，來針對腫瘤微環境進行高效且低毒的免疫正常化療法。抗PD療法樹立了一個榜樣，即可以最小化irAEs的同時提高抗腫瘤效果。這些研究爲腫瘤免疫治療領域樹立了一個新的標準，我們認爲未來的腫瘤免疫療法不僅應該旨在提高抗腫瘤免疫，還應該理解腫瘤免疫中的特定缺陷，然後使其免疫正常化，以便在正確的位置選擇性地調整特定的抗腫瘤反應，而不是加劇系統性免疫反應，這會增加免疫反應的風險。本文的解析揭示了多條原則，它們對抗PD療法的成功至關重要。因此，將B7-H1/PD-1通路簡單描述爲另一個“免疫檢查點”，我們可能會偏離並針對那些治療價值低的通路努力。

我們從B7-H1/PD-1通路和抗PD療法發展中習得的免疫學原理將會引導我們設計更有效的腫瘤的免疫正常化療法、追尋最佳組合療法，並推動腫瘤治療的前沿。

ACKNOWLEDGMENTS

致謝

We thank Beth Cadugan for editing the manuscript. This work is partially supported by US NIH grants P50 CA196530 and P30 CA16359 and a Yale University endowed chair from the United Technologies Corporation. M.F.S. is supported by a Miguel Servet contract from Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigacio ́ n Sanitaria (Spain).

DECLARATION OF INTERESTS

利益申明

L.C. is a consultant/board member of NextCure, Pfizer, Tayu, Vcanbio, and GenomiCare and currently has sponsored research funds from NextCure.

溫馨提示：本材料爲原文翻譯稿，由董增軍總裁、王卓博士和茅幸博士共同翻譯，僅供廣大科研及相關領域愛好者學習，不可用作商業用途。本文是在發表前根據原作者陳列平教授提供的稿件，並徵得其同意後所譯，且譯文經陳教授過目