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作者：Paris

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近日，《Nature》雜誌再次將腸道微生物推上熱點。坐實人體腸道共生微生物對癌症免疫治療的重大影響，腸道微生物與免疫系統雙劍合璧爲腫瘤免疫治療譜寫了新藍圖。

由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫院的研究人員領導的40多名科學家和三所醫院組成的研究團隊在著名期刊《Nature Communications》上詳細闡述了腸道菌和癌症免疫治療之間的關係。

研究人員發現了11種細菌的混合物，這種細菌混合物可以激活小鼠的免疫系統並減緩黑色素瘤的生長速度。

免疫系統是控制腫瘤的主導力量，免疫監視功能低下可導致腫瘤發生、發展。近年來，腫瘤免疫治療開闢了腫瘤治療的新方向，然而除了微衛星高度不穩定患者外，獲益人羣仍不明確。目前報道的程序性細胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein 1 ligand 1, PD-L1）的免疫組化表達和腫瘤突變負荷均無法明確預測免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的療效。有研究指出，腸道微生態參與了腫瘤的發生、發展，並影響腫瘤免疫治療效果。腸道菌羣被認爲是一個潛在的可預測腫瘤免疫治療效果的生物標誌物，因此，調控腸道微生態也成爲了免疫治療的一個部分。

癌症免疫療法尤其依賴於正確細菌的存在，曾有研究顯示，服用過抗生素的患者在接受PD-1抑制劑治療後，癌症很快出現復發，生存時間顯著縮短，人體的腸道菌羣紊亂也將大大降低PD-1抑制劑的藥效。如果將對免疫治療反應良好患者的糞便移植到無菌小鼠體內，無菌小鼠的治療效果將會得到提高。

如今，“免疫療法”和“腸道微生物”迎頭相撞，擦出了一道令科學家們興奮的火花。科學家研究發現腸道微生物（至少在老鼠體內）顯著影響免疫系統對付癌症的能力：這些微生物影響個體對癌症的自然免疫能力以及個體對免疫治療藥物的應答；某些種類的細菌能有效地駕馭個體的抗腫瘤免疫力。

而在種種跡象的背後，研究人員發現了這其中的關鍵物質--UPR(未摺疊蛋白反應)，這是一種維持蛋白質健康（動態平衡）的細胞信號通路。在該研究中，對免疫檢查點治療有反應的黑色素瘤患者中UPR水平顯著減少。這表明，UPR在腸道微生物羣與抗腫瘤免疫之間具有重要相關性。宿主微生物羣在檢查點阻斷免疫治療功效中具有因果作用，這一發現有助於選擇對治療有反應的患者，指導個體化免疫治療。

基於以上發現，Ronai和他的團隊進一步研究了缺乏RING指蛋白5（RNF5）基因的遺傳小鼠模型，RNF5是一種泛素連接酶，有助於去除不適當摺疊或受損的蛋白質。結果發現，在具有完整的免疫系統和腸道微生物組的前提下，缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤的生長。通過對實驗組小鼠腸道微生物的提取，發現了11種細菌菌株，有趣的是，將這11種細菌菌株轉移到缺乏腸道細菌（無菌）的小鼠中，竟也能誘導抗腫瘤免疫應答並減緩腫瘤生長。

當然，僅限於動物模型的科學發現終歸是殘缺的，爲了探索該機制在人類中的有效性，科學家們從三組患有轉移性黑色素瘤的人羣中獲得了組織樣本，這些人隨後接受了檢查點抑制劑治療，長期追蹤隨訪發現，對免疫檢查點抑制劑反應較好的患者生存期明顯長於對免疫檢查點抑制劑反應較差的患者。實際上，UPR組分（sXBP1，ATF4和BiP）的表達降低與對治療的反應性相關，這表明，對於應該接受免疫檢查點治療的患者的來說，存在潛在的預測性生物標誌物。

接下來，科學家們計劃研究細菌的產生速度，從而有目的性地減緩腫瘤生長。來評估它們增強抗腫瘤免疫力的能力。

然而，不可避免的是，缺乏RNF5的小鼠也容易發生腸道炎症 - 這是某些免疫檢查點療法的副作用 - 我們可以利用這一模型來研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可能有助於更多患者從中受益。

參考文獻：

Yan Li, Roberto Tinoco,Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice