趙蕾 田莊 方全

澱粉樣變是由於錯誤摺疊成β片層的前體蛋白異常聚集在細胞外，導致組織器官功能障礙的一組異質性疾病[1]。多種類型的前體蛋白可以作用於心臟，包括輕鏈免疫球蛋白、突變的遺傳性甲狀腺素運載蛋白、野生型甲狀腺素運載蛋白、突變的載脂蛋白和血清澱粉樣A蛋白等[2]。心臟澱粉樣變是由於這些不可溶的蛋白纖維異常聚集在胞外基質，同時不斷浸潤損傷心肌細胞，最終導致以進行性收縮性和舒張性心力衰竭爲主要表現的心臟疾病。這些澱粉樣物質在光鏡下能被剛果紅染成磚紅色，偏振光下呈現特徵性蘋果綠，因而心內膜活檢是心臟澱粉樣變診斷的"金標準"[3]。但是心內膜活檢屬於有創操作，臨牀併發症發生率爲6%，包括心律失常、心臟穿孔和氣胸等，給患者增加了生命危險，同時心內膜活檢不能評估疾病嚴重程度、動態監測病程進展以及隨訪評價治療效果等。相比之下，放射性核素示蹤技術不僅可以克服這些不足，而且可以應用於澱粉樣變的分型診斷。目前，許多放射性示蹤劑成功應用於心臟澱粉樣變的診斷與危險分層[4]。儘管這些示蹤劑已經研究了近20年，但是直到最近，對99Tcm-二羧基丙烷二磷酸鹽(3, 3-diphosphono-1, 2-propanodicarboxylic acid，DPD)和99Tcm-焦磷酸鹽(pyrophosphate，PYP)的研究[5]纔有了重要突破。本文將對心臟澱粉樣變的類型以及幾種主要類型的放射性核素示蹤劑予以簡要綜述。

一、心臟澱粉樣變的臨牀類型臨牀上常見的心臟澱粉樣變主要有原發性輕鏈澱粉樣變、家族性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變(即突變型甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變)和老年性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變(即野生型甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變)3種類型。原發性輕鏈澱粉樣變，又名原發性系統性澱粉樣變，是臨牀最常見的系統性澱粉樣變[6]。該疾病源於惡變的漿細胞分泌過多輕鏈，並釋放到全身血液循環。病程中心臟受累發生率可達50%，主要表現爲限制型心肌病以及慢性心力衰竭，以超聲心動圖表現爲左心室壁肥厚爲主要特點。家族性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變主要源於肝源性突變甲狀腺素運載蛋白的異常沉積[7]。位於18號染色體的甲狀腺素運載蛋白基因目前發現了超過100種突變類型[8]，因而其臨牀表現並不完全相同，但是幾乎都累及周圍神經和心臟，導致家族性澱粉樣變周圍神經病和家族性澱粉樣變心肌病，自主神經功能障礙和消化系統功能障礙的表現也較爲嚴重。老年性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變是由於體循環中的甲狀腺素運載蛋白大量沉積引起的系統性疾病[9]。研究表明，該疾病在80歲以上老年人中的發病率達25%，且多見於老年男性(85%)[10]。老年性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者通常不會出現嚴重的器官損傷，但常常伴有進展性慢性心力衰竭。診斷往往不及時，直到患者心臟出現嚴重舒張功能障礙才被診斷。

二、放射性核素示蹤技術檢測心臟澱粉樣變(一)交感神經分佈檢測123I-間碘苄胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)。MIBG是去甲腎上腺素類似物，可被交感神經末梢攝取和儲存，但是不會被酶降解[11]，因而通過123I標記，可以客觀地評估心臟交感神經功能。123I-MIBG心肌顯像技術已經被美國食品和藥品管理局(food and drug administration, FDA)批准應用於評價心功能Ⅱ～Ⅲ級患者及左心室射血分數﹤35%患者的心臟交感神經功能。1995年，Nakata等[12]報道了第1例家族性澱粉樣變周圍神經病患者由於澱粉樣變攝取123I-MIBG功能降低的臨牀病例。這個結論已經被後來的研究所證實，並且這種現象可先於患者臨牀症狀和超聲心動圖的改變。Delahaye等[13]的研究發現，在患者的左心室收縮功能和心臟灌注都維持正常的前提下，123I-MIBG攝取明顯降低。以上研究表明，123I-MIBG顯像可以診斷家族性澱粉樣變周圍神經病早期心臟澱粉樣變。2012年的臨牀研究發現，123I-MIBG示蹤技術可先於超聲心動圖應用於檢測甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者心臟交感神經退行性變，表現爲123I-MIBG心/縱隔比值降低，而洗脫率升高[11]。2013年的研究也證實，123I-MIBG晚期心/縱隔比值(靜脈注射123I-MIBG 3 h呈像所測)可以作爲影響預後的獨立因素，比值<1.60的患者病死率較高[14]。由此可見，對於出現神經受累的心臟澱粉樣變患者，123I-MIBG可應用於檢測其早期去神經性改變，並且可評估預後。但是對於未出現自主神經功能異常表現的患者，其作用有待進一步研究。目前沒有關於該技術應用於澱粉樣變分型診斷的相關報道。(二)骨顯像示蹤劑99Tcm標記的磷酸鹽衍生物本來應用於骨掃描，但是卻發現在急性心肌梗死後的恢復區域出現聚集影像，後來在心臟澱粉樣變患者中也發現了放射性示蹤劑99Tcm磷酸鹽的聚集[15]。出現該現象的具體機制不明，有以下兩種假說：(1)澱粉樣物質中的鈣成分可以結合示蹤劑中的磷酸鹽。99Tcm磷酸鹽衍生物傾向於結合甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變的原因在於甲狀腺素運載蛋白澱粉樣纖維含有高鈣成分。(2)受累組織中澱粉樣沉積物滯留時間的長短不同。相比原發性輕鏈澱粉樣變，甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者的澱粉纖維在靶器官滯留時間較長，因而99Tcm磷酸鹽衍生物傾向於結合甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變。1．99Tcm-DPD：在所有骨顯像示蹤劑中，99Tcm-DPD研究得最多。研究發現，99Tcm-DPD能夠有效鑑別甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變和原發性輕鏈澱粉樣變的心臟澱粉樣變，並且可作爲評價預後的指標之一[16]。2005年，Perugini等[17]的研究發現，所有15例甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者的99Tcm-DPD攝取量均明顯增加，而原發性輕鏈澱粉樣變患者沒有出現此現象，99Tcm-DPD示蹤顯像對於診斷甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變的敏感度和特異度高達100%。2011年，Rapezzi等[18]的研究發現，99Tcm-DPD可以在疾病早期階段檢測到異常濃聚，並且先於超聲心動圖的表現。99Tcm-DPD攝取程度與甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者主要心臟不良事件有相關性，單獨或者與左心室室壁厚度指標結合可以作爲評價預後的參考標準。研究還發現，99Tcm-DPD示蹤劑的攝取程度與澱粉樣物質浸潤心肌程度相關[18]。2011年，Rapezzi等[19]通過擴大試驗患者數量進一步證實了99Tcm-DPD示蹤技術可以應用於鑑別甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變與原發性輕鏈澱粉樣變的心臟澱粉樣變。2013年，Quarta等[20]首次報道了99Tcm-DPD示蹤技術應用於載脂蛋白澱粉樣變心臟累及病例的檢測，表現爲患者99Tcm-DPD心肌攝取顯著增加，由此可見99Tcm-DPD在檢測心臟澱粉樣變中的作用日益重要。2．99Tcm-PYP：由於一系列早期研究缺乏有效的定量方法和澱粉樣變分型鑑別方法，99Tcm-PYP示蹤技術當時被認爲不能作爲檢測心臟澱粉變的有效手段。直到2012年，Yamamoto等[21]通過採用PYP分數定量技術，評估99Tcm-PYP示蹤法對於心臟澱粉樣變的應用價值時發現，PYP分數可以有效地鑑別澱粉樣變和非澱粉樣變導致的心力衰竭。同時，他們又採用三維量化分析評價PYP聚集率[21]，這種方法的特異度優於PYP分數，因而99Tcm-PYP示蹤技術診斷心臟澱粉樣變的敏感性進一步增加。2013年，哥倫比亞大學的Bokhari等[22]採用99Tcm-PYP SPECT技術，通過半定量視覺分數、定量分析感興趣區和H/CL，發現99Tcm-PYP示蹤技術可以有效區分原發性輕鏈澱粉樣變與甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變的心臟澱粉樣變。雖然原發性輕鏈澱粉樣變患者可以攝取99Tcm-PYP，但是定量分析技術仍然可以鑑別這兩種疾病，診斷甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變的特異度幾乎達到100%。由此可見，99Tcm-PYP示蹤技術不僅可以診斷甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變，而且可以有效鑑別澱粉樣變的兩種亞型。但是，目前沒有99Tcm-PYP預後評估的報道。3．99Tcm-亞甲基二膦酸鹽(methylene diphosphonate，MDP):99Tcm-MDP是骨顯像普遍使用的顯像劑。Kinney和Chandarlapaty[23]報道，1例病理診斷明確的心肌澱粉樣變患者的99Tcm-MDP顯像表現爲短暫性攝取增加。但是與99Tcm-PYP相比，99Tcm-MDP缺乏一定的敏感性。在一項前瞻性研究中，7例病理確診的澱粉樣變患者全部表現爲心肌99Tcm-PYP攝取異常，其中只有4例患者出現99Tcm-MDP攝取增多，但是相比99Tcm-PYP，99Tcm-MDP信號強度偏低[24]。目前還沒有針對99Tcm-MDP的大樣本臨牀研究，因而99Tcm-MDP在心肌澱粉樣變中的臨牀應用價值仍有待進一步研究。(三)澱粉沉積物檢測1．99Tcm-抑肽酶：抑肽酶是一種低分子蛋白酶抑制劑，通常作爲心外科手術的一種抗凝藥物，曾於1995年首次應用於澱粉樣變患者，並觀察到心肌攝取現象[25]。當使用99Tcm標記形成穩定的複合物，經靜脈注射聚集在腎臟和肝臟，可以結合澱粉樣沉積物中的抗蛋白酶成分。2003年，Schaadt等[26]發現，99Tcm-抑肽酶可以作爲心臟澱粉樣變的潛在示蹤劑。在一項前瞻性研究中[27]，4例原發性輕鏈澱粉樣變和1例家族性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者攝取99Tcm-抑肽酶增加，同時這5例患者的超聲心動圖和磁共振成像明確有心臟受累的表現，而其餘缺乏心臟受累表現的患者則沒有攝取99Tcm-抑肽酶。以上研究表明，99Tcm-抑肽酶對於心臟澱粉樣變有一定的診斷價值，但是澱粉樣變的分型診斷缺乏一定的特異性。2．123I-血清澱粉樣P成分(serum amyloid P component，SAP):SAP是所有澱粉樣物質的組成成分之一，通過標記放射性碘，可以應用於檢測原發性輕鏈澱粉樣變和甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變患者中澱粉樣物質的分佈，特別是肝臟、脾臟、腎臟、骨骼和腎上腺的聚集情況。2014年，Rowczenio等[28]發現，通過123I-SAP可以檢測遺傳性凝溶膠蛋白澱粉樣變患者中腎臟的澱粉樣物質沉積，並且在腎功能出現異常之前可以檢測出來。但是，由於血池含量和心肌層低滲透性的影響，123I-SAP不能用於檢測心臟澱粉樣變。並且由於該蛋白來源於人類血漿，迄今沒有得到美國FDA的批准，同時該技術不能提供疾病發展進程和預後信息，因而臨牀應用價值仍有待研究。3．其他：7Ga標記的檸檬酸鹽是常用的放射性核素示蹤劑，與感染和新生腫瘤有高親和性。Braun等[29]首次報道了7Ga-檸檬酸鹽可應用於心臟澱粉樣變，隨後被Montes等[30]所證實。但是該示蹤技術僅限於個別病例報道，目前並不應用於心臟澱粉樣變的顯像。111In-抗肌球蛋白對損傷的心肌有親和性，在心肌梗死、心臟感染、心肌病等情況下都會攝取增加，因此也適合應用於心臟澱粉樣變的顯像，但其攝取爲非特異性[31]。(四)正電子發射斷層攝影顯像(positron emission tomography, PET)顯像劑1．11C-匹茲堡化合物B (pittsburgh compound B，PIB):11C-PIB是PET的放射性核素示蹤劑，用於檢測阿爾茲海默病β樣澱粉物質。2013年，Antoni等[32]在10例診斷系統性澱粉樣變累及心臟的患者中，採用11C-PIB示蹤PET技術檢測心臟澱粉樣物質聚集程度，發現澱粉樣變患者11C-PIB攝取增加，表明11C-PIB可應用於檢測心臟澱粉樣變。然而，2012年Minamimoto等[33]報道了1例經活檢證實心臟有澱粉樣物質沉積的系統性澱粉樣變患者採用11C-PIB PET/CT檢測，發現心肌層沒有放射性核素示蹤劑的異常濃聚。因此，11C-PIB在心臟澱粉樣變的應用還有待擴大樣本量後進一步研究。2．18F-氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG):18F-FDG在肺結節疾病中評估代謝的作用被人們所熟知[34]。Yadav等[35]曾報道1例肺部澱粉樣變患者的18F-FDG攝取增加，但是其攝取爲非特異性。2012年，Mekinian等[36]在一項法國多中心研究中發現，心臟澱粉樣變患者的18F-FDG攝取缺如。因此，18F-FDG在心臟澱粉樣變中的應用有待進一步研究。3．18F-florbetapir:18F-florbetapir由於與β澱粉物質有高親和性，最近被美國FDA批准應用於檢測阿爾茲海默症患者腦中澱粉樣斑塊。2014年，Dorbala等[37]進行了一項前瞻性研究，採用18F-florbetapir PET技術發現18F-florbetapir滯留指數(RI)、靶本底比值(TBR)和左心室心肌標準化攝取值(SUV)均高於對照組，但是不能進行澱粉樣變的分型診斷。由此可見，18F-florbetapir PET可以應用於心臟澱粉樣變的檢測，其分型鑑別、預後檢測及療效評價的價值需要進一步探究。

三、總結心臟澱粉樣變由於缺乏特異性臨牀表現和無創檢測方法，其診斷效率極低[38]。放射性核素示蹤技術作爲一種無創診斷方法，可以有效地檢測澱粉樣沉積物在心臟中的聚集情況，不僅能夠提供全身分佈信息，而且能夠檢測疾病的病程進展，評價治療效果。123I-MIBG多模式檢測方式可應用於心臟澱粉樣變的早期診斷，結合99mTc-DPD或者99mTc-PYP，可以進行分型鑑別診斷。除此之外，骨顯像劑可應用於早期檢測心臟澱粉樣變和量化澱粉樣沉積物，從而監測疾病進展和評價治療反應性，結合其他PET示蹤劑[39]，爲臨牀心臟澱粉樣變的診治提供更爲準確的信息。