赵蕾 田庄 方全

淀粉样变是由于错误折叠成β片层的前体蛋白异常聚集在细胞外，导致组织器官功能障碍的一组异质性疾病[1]。多种类型的前体蛋白可以作用于心脏，包括轻链免疫球蛋白、突变的遗传性甲状腺素运载蛋白、野生型甲状腺素运载蛋白、突变的载脂蛋白和血清淀粉样A蛋白等[2]。心脏淀粉样变是由于这些不可溶的蛋白纤维异常聚集在胞外基质，同时不断浸润损伤心肌细胞，最终导致以进行性收缩性和舒张性心力衰竭为主要表现的心脏疾病。这些淀粉样物质在光镜下能被刚果红染成砖红色，偏振光下呈现特征性苹果绿，因而心内膜活检是心脏淀粉样变诊断的"金标准"[3]。但是心内膜活检属于有创操作，临床并发症发生率为6%，包括心律失常、心脏穿孔和气胸等，给患者增加了生命危险，同时心内膜活检不能评估疾病严重程度、动态监测病程进展以及随访评价治疗效果等。相比之下，放射性核素示踪技术不仅可以克服这些不足，而且可以应用于淀粉样变的分型诊断。目前，许多放射性示踪剂成功应用于心脏淀粉样变的诊断与危险分层[4]。尽管这些示踪剂已经研究了近20年，但是直到最近，对99Tcm-二羧基丙烷二磷酸盐(3, 3-diphosphono-1, 2-propanodicarboxylic acid，DPD)和99Tcm-焦磷酸盐(pyrophosphate，PYP)的研究[5]才有了重要突破。本文将对心脏淀粉样变的类型以及几种主要类型的放射性核素示踪剂予以简要综述。

一、心脏淀粉样变的临床类型临床上常见的心脏淀粉样变主要有原发性轻链淀粉样变、家族性甲状腺素运载蛋白淀粉样变(即突变型甲状腺素运载蛋白淀粉样变)和老年性甲状腺素运载蛋白淀粉样变(即野生型甲状腺素运载蛋白淀粉样变)3种类型。原发性轻链淀粉样变，又名原发性系统性淀粉样变，是临床最常见的系统性淀粉样变[6]。该疾病源于恶变的浆细胞分泌过多轻链，并释放到全身血液循环。病程中心脏受累发生率可达50%，主要表现为限制型心肌病以及慢性心力衰竭，以超声心动图表现为左心室壁肥厚为主要特点。家族性甲状腺素运载蛋白淀粉样变主要源于肝源性突变甲状腺素运载蛋白的异常沉积[7]。位于18号染色体的甲状腺素运载蛋白基因目前发现了超过100种突变类型[8]，因而其临床表现并不完全相同，但是几乎都累及周围神经和心脏，导致家族性淀粉样变周围神经病和家族性淀粉样变心肌病，自主神经功能障碍和消化系统功能障碍的表现也较为严重。老年性甲状腺素运载蛋白淀粉样变是由于体循环中的甲状腺素运载蛋白大量沉积引起的系统性疾病[9]。研究表明，该疾病在80岁以上老年人中的发病率达25%，且多见于老年男性(85%)[10]。老年性甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者通常不会出现严重的器官损伤，但常常伴有进展性慢性心力衰竭。诊断往往不及时，直到患者心脏出现严重舒张功能障碍才被诊断。

二、放射性核素示踪技术检测心脏淀粉样变(一)交感神经分布检测123I-间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)。MIBG是去甲肾上腺素类似物，可被交感神经末梢摄取和储存，但是不会被酶降解[11]，因而通过123I标记，可以客观地评估心脏交感神经功能。123I-MIBG心肌显像技术已经被美国食品和药品管理局(food and drug administration, FDA)批准应用于评价心功能Ⅱ～Ⅲ级患者及左心室射血分数﹤35%患者的心脏交感神经功能。1995年，Nakata等[12]报道了第1例家族性淀粉样变周围神经病患者由于淀粉样变摄取123I-MIBG功能降低的临床病例。这个结论已经被后来的研究所证实，并且这种现象可先于患者临床症状和超声心动图的改变。Delahaye等[13]的研究发现，在患者的左心室收缩功能和心脏灌注都维持正常的前提下，123I-MIBG摄取明显降低。以上研究表明，123I-MIBG显像可以诊断家族性淀粉样变周围神经病早期心脏淀粉样变。2012年的临床研究发现，123I-MIBG示踪技术可先于超声心动图应用于检测甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者心脏交感神经退行性变，表现为123I-MIBG心/纵隔比值降低，而洗脱率升高[11]。2013年的研究也证实，123I-MIBG晚期心/纵隔比值(静脉注射123I-MIBG 3 h呈像所测)可以作为影响预后的独立因素，比值<1.60的患者病死率较高[14]。由此可见，对于出现神经受累的心脏淀粉样变患者，123I-MIBG可应用于检测其早期去神经性改变，并且可评估预后。但是对于未出现自主神经功能异常表现的患者，其作用有待进一步研究。目前没有关于该技术应用于淀粉样变分型诊断的相关报道。(二)骨显像示踪剂99Tcm标记的磷酸盐衍生物本来应用于骨扫描，但是却发现在急性心肌梗死后的恢复区域出现聚集影像，后来在心脏淀粉样变患者中也发现了放射性示踪剂99Tcm磷酸盐的聚集[15]。出现该现象的具体机制不明，有以下两种假说：(1)淀粉样物质中的钙成分可以结合示踪剂中的磷酸盐。99Tcm磷酸盐衍生物倾向于结合甲状腺素运载蛋白淀粉样变的原因在于甲状腺素运载蛋白淀粉样纤维含有高钙成分。(2)受累组织中淀粉样沉积物滞留时间的长短不同。相比原发性轻链淀粉样变，甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者的淀粉纤维在靶器官滞留时间较长，因而99Tcm磷酸盐衍生物倾向于结合甲状腺素运载蛋白淀粉样变。1．99Tcm-DPD：在所有骨显像示踪剂中，99Tcm-DPD研究得最多。研究发现，99Tcm-DPD能够有效鉴别甲状腺素运载蛋白淀粉样变和原发性轻链淀粉样变的心脏淀粉样变，并且可作为评价预后的指标之一[16]。2005年，Perugini等[17]的研究发现，所有15例甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者的99Tcm-DPD摄取量均明显增加，而原发性轻链淀粉样变患者没有出现此现象，99Tcm-DPD示踪显像对于诊断甲状腺素运载蛋白淀粉样变的敏感度和特异度高达100%。2011年，Rapezzi等[18]的研究发现，99Tcm-DPD可以在疾病早期阶段检测到异常浓聚，并且先于超声心动图的表现。99Tcm-DPD摄取程度与甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者主要心脏不良事件有相关性，单独或者与左心室室壁厚度指标结合可以作为评价预后的参考标准。研究还发现，99Tcm-DPD示踪剂的摄取程度与淀粉样物质浸润心肌程度相关[18]。2011年，Rapezzi等[19]通过扩大试验患者数量进一步证实了99Tcm-DPD示踪技术可以应用于鉴别甲状腺素运载蛋白淀粉样变与原发性轻链淀粉样变的心脏淀粉样变。2013年，Quarta等[20]首次报道了99Tcm-DPD示踪技术应用于载脂蛋白淀粉样变心脏累及病例的检测，表现为患者99Tcm-DPD心肌摄取显著增加，由此可见99Tcm-DPD在检测心脏淀粉样变中的作用日益重要。2．99Tcm-PYP：由于一系列早期研究缺乏有效的定量方法和淀粉样变分型鉴别方法，99Tcm-PYP示踪技术当时被认为不能作为检测心脏淀粉变的有效手段。直到2012年，Yamamoto等[21]通过采用PYP分数定量技术，评估99Tcm-PYP示踪法对于心脏淀粉样变的应用价值时发现，PYP分数可以有效地鉴别淀粉样变和非淀粉样变导致的心力衰竭。同时，他们又采用三维量化分析评价PYP聚集率[21]，这种方法的特异度优于PYP分数，因而99Tcm-PYP示踪技术诊断心脏淀粉样变的敏感性进一步增加。2013年，哥伦比亚大学的Bokhari等[22]采用99Tcm-PYP SPECT技术，通过半定量视觉分数、定量分析感兴趣区和H/CL，发现99Tcm-PYP示踪技术可以有效区分原发性轻链淀粉样变与甲状腺素运载蛋白淀粉样变的心脏淀粉样变。虽然原发性轻链淀粉样变患者可以摄取99Tcm-PYP，但是定量分析技术仍然可以鉴别这两种疾病，诊断甲状腺素运载蛋白淀粉样变的特异度几乎达到100%。由此可见，99Tcm-PYP示踪技术不仅可以诊断甲状腺素运载蛋白淀粉样变，而且可以有效鉴别淀粉样变的两种亚型。但是，目前没有99Tcm-PYP预后评估的报道。3．99Tcm-亚甲基二膦酸盐(methylene diphosphonate，MDP):99Tcm-MDP是骨显像普遍使用的显像剂。Kinney和Chandarlapaty[23]报道，1例病理诊断明确的心肌淀粉样变患者的99Tcm-MDP显像表现为短暂性摄取增加。但是与99Tcm-PYP相比，99Tcm-MDP缺乏一定的敏感性。在一项前瞻性研究中，7例病理确诊的淀粉样变患者全部表现为心肌99Tcm-PYP摄取异常，其中只有4例患者出现99Tcm-MDP摄取增多，但是相比99Tcm-PYP，99Tcm-MDP信号强度偏低[24]。目前还没有针对99Tcm-MDP的大样本临床研究，因而99Tcm-MDP在心肌淀粉样变中的临床应用价值仍有待进一步研究。(三)淀粉沉积物检测1．99Tcm-抑肽酶：抑肽酶是一种低分子蛋白酶抑制剂，通常作为心外科手术的一种抗凝药物，曾于1995年首次应用于淀粉样变患者，并观察到心肌摄取现象[25]。当使用99Tcm标记形成稳定的复合物，经静脉注射聚集在肾脏和肝脏，可以结合淀粉样沉积物中的抗蛋白酶成分。2003年，Schaadt等[26]发现，99Tcm-抑肽酶可以作为心脏淀粉样变的潜在示踪剂。在一项前瞻性研究中[27]，4例原发性轻链淀粉样变和1例家族性甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者摄取99Tcm-抑肽酶增加，同时这5例患者的超声心动图和磁共振成像明确有心脏受累的表现，而其余缺乏心脏受累表现的患者则没有摄取99Tcm-抑肽酶。以上研究表明，99Tcm-抑肽酶对于心脏淀粉样变有一定的诊断价值，但是淀粉样变的分型诊断缺乏一定的特异性。2．123I-血清淀粉样P成分(serum amyloid P component，SAP):SAP是所有淀粉样物质的组成成分之一，通过标记放射性碘，可以应用于检测原发性轻链淀粉样变和甲状腺素运载蛋白淀粉样变患者中淀粉样物质的分布，特别是肝脏、脾脏、肾脏、骨骼和肾上腺的聚集情况。2014年，Rowczenio等[28]发现，通过123I-SAP可以检测遗传性凝溶胶蛋白淀粉样变患者中肾脏的淀粉样物质沉积，并且在肾功能出现异常之前可以检测出来。但是，由于血池含量和心肌层低渗透性的影响，123I-SAP不能用于检测心脏淀粉样变。并且由于该蛋白来源于人类血浆，迄今没有得到美国FDA的批准，同时该技术不能提供疾病发展进程和预后信息，因而临床应用价值仍有待研究。3．其他：7Ga标记的柠檬酸盐是常用的放射性核素示踪剂，与感染和新生肿瘤有高亲和性。Braun等[29]首次报道了7Ga-柠檬酸盐可应用于心脏淀粉样变，随后被Montes等[30]所证实。但是该示踪技术仅限于个别病例报道，目前并不应用于心脏淀粉样变的显像。111In-抗肌球蛋白对损伤的心肌有亲和性，在心肌梗死、心脏感染、心肌病等情况下都会摄取增加，因此也适合应用于心脏淀粉样变的显像，但其摄取为非特异性[31]。(四)正电子发射断层摄影显像(positron emission tomography, PET)显像剂1．11C-匹兹堡化合物B (pittsburgh compound B，PIB):11C-PIB是PET的放射性核素示踪剂，用于检测阿尔兹海默病β样淀粉物质。2013年，Antoni等[32]在10例诊断系统性淀粉样变累及心脏的患者中，采用11C-PIB示踪PET技术检测心脏淀粉样物质聚集程度，发现淀粉样变患者11C-PIB摄取增加，表明11C-PIB可应用于检测心脏淀粉样变。然而，2012年Minamimoto等[33]报道了1例经活检证实心脏有淀粉样物质沉积的系统性淀粉样变患者采用11C-PIB PET/CT检测，发现心肌层没有放射性核素示踪剂的异常浓聚。因此，11C-PIB在心脏淀粉样变的应用还有待扩大样本量后进一步研究。2．18F-氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG):18F-FDG在肺结节疾病中评估代谢的作用被人们所熟知[34]。Yadav等[35]曾报道1例肺部淀粉样变患者的18F-FDG摄取增加，但是其摄取为非特异性。2012年，Mekinian等[36]在一项法国多中心研究中发现，心脏淀粉样变患者的18F-FDG摄取缺如。因此，18F-FDG在心脏淀粉样变中的应用有待进一步研究。3．18F-florbetapir:18F-florbetapir由于与β淀粉物质有高亲和性，最近被美国FDA批准应用于检测阿尔兹海默症患者脑中淀粉样斑块。2014年，Dorbala等[37]进行了一项前瞻性研究，采用18F-florbetapir PET技术发现18F-florbetapir滞留指数(RI)、靶本底比值(TBR)和左心室心肌标准化摄取值(SUV)均高于对照组，但是不能进行淀粉样变的分型诊断。由此可见，18F-florbetapir PET可以应用于心脏淀粉样变的检测，其分型鉴别、预后检测及疗效评价的价值需要进一步探究。

三、总结心脏淀粉样变由于缺乏特异性临床表现和无创检测方法，其诊断效率极低[38]。放射性核素示踪技术作为一种无创诊断方法，可以有效地检测淀粉样沉积物在心脏中的聚集情况，不仅能够提供全身分布信息，而且能够检测疾病的病程进展，评价治疗效果。123I-MIBG多模式检测方式可应用于心脏淀粉样变的早期诊断，结合99mTc-DPD或者99mTc-PYP，可以进行分型鉴别诊断。除此之外，骨显像剂可应用于早期检测心脏淀粉样变和量化淀粉样沉积物，从而监测疾病进展和评价治疗反应性，结合其他PET示踪剂[39]，为临床心脏淀粉样变的诊治提供更为准确的信息。