PARP抑制劑在臨牀展現出優異的數據。

四款PARP抑制劑

美國FDA宣佈，批准輝瑞公司抗癌藥Talzenna（talazoparib）上市，用以治療攜帶生殖系BRCA突變，HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

Talzenna成功當選爲在美獲批的第四款PARP抑制劑。

前3款PARP抑制劑爲：奧拉帕利Olaparib、瑞卡帕尼Rucaparib和尼拉帕尼Niraparib。

而就在前幾天奧拉帕利還被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資質，這將有望它在胰腺癌中的試驗進度。

PARP抑制劑原理

PARP（Poly ADP-ribose polymerase）是一種DNA修復酶，在DNA損傷修復、維持基因組穩定性方面起着重要作用。PARP抑制劑可抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、增強腫瘤細胞DNA對損傷因素的敏感性。

PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死(Synthetic Lethality) 概念獲得批准上市的抗癌療法。起初開發PARP抑制劑是用於增強化療藥物的療效，後來主要針對DNA修復缺陷型癌症。

PARP和BRCA有着什麼樣的關係呢？

首先，他們都負責修復細胞內DNA的損傷，當BRCA基因發生突變時，DNA修復功能損傷，這類細胞“叛變”爲癌細胞，導致癌症的發生。

在BRCA基因發生突變的癌細胞中，PARP尤爲重要。一旦PARP修復酶發生抑制，癌細胞內DNA損傷便無法修復。當損傷積累到一定程度後，癌細胞只有“死路一條”。

PARP抑制劑對BRCA突變的癌細胞具有較高選擇性殺傷，且不對正常細胞產生影響。

BRCA1/2蛋白是DNA雙鏈斷裂通過同源重組修復（HR ）通路進行高保真修復的一種基本方式。BRCA1/2是重要的卵巢癌抑癌基因，腫瘤細胞若缺失BRCA1/2，其同源性重組修復功能就會出現損害，導致基因組不穩定，增加DNA突變的頻率，並提高細胞對鉑類等DNA損傷藥物的敏感性，增加其療效。

合成致死效應

在BRCA突變型腫瘤細胞中，同源重組修復功能喪失，使用PARP抑制劑後，單鏈DNA斷裂損傷不能被修復，不斷積聚，增加雙鏈DNA斷鏈的發生，DNA複製又停止，細胞毒性產生，導致合成致死，靶向殺死腫瘤細胞，發揮抗腫瘤作用，就是合成致死效應。下面讓我們盤點一下，最新的試驗數據。

奧拉帕利

AstraZeneca公司的奧拉帕利（Olaparib）是第一個獲得FDA批准的PARP抑制劑，2014年12月19日，FDA批准其用於治療既往接受過兩次以上治療且攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者，就在前幾天，還被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格。

昨天，ESMO歐洲腫瘤醫學協會會議上，奧拉帕利在卵巢癌的3期試驗代號SOLO1的實驗結果也非常驚豔。

與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無進展生存期顯著延長，疾病進展或死亡風險降低了70%，安慰劑組中位無進展生存期只有13.8個月，奧拉帕利組在經過長達三年半的隨訪後，有60%患者沒有出現疾病進展，41個月後仍有超過50%的患者沒有疾病進展。除了療效好以外，副作用還小，患者的依從性較高，常見的副作用主要是腸胃道反應，通常不嚴重，對患者生活質量影響較小。

還有好消息是奧拉帕利上月就在國內上市。卵巢癌30年來首個靶向新藥奧拉帕利國內開售！

新藥Talzenna（talazoparib）

Talazoparib3期試驗入組了431名的攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期乳腺癌患者，按照2：1隨機分組接受Talazoparib或標準單藥化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）。Talazoparib組中位無進展生存期（PFS）顯著長於標準化療組8.6個月 VS 5.6個月(HR 0.54; 95% CI; p<0.001)；中位總生存期(OS)爲22.3個月，長於標準治療組的19.5個月；客觀響應率顯著高於標準化療組(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001)。Talazoparib組和化療組試驗相關嚴重副作用發生率均爲9%，主要症狀分別爲貧血和白血球減少；兩組常見副作用發生率分別爲55%和38%。

中位無進展生存期和中位總生存期均長於標準化療組

魯卡帕尼

Clovis公司的PARP抑制劑魯卡帕尼（Rucaparib）是最早推向臨牀試驗的PARP抑制劑，該藥也是第二個在美國上市的PARP抑制劑。2016年12月19日，Rucaparib被FDA批准用於治療攜帶種系或體細胞BRCA基因突變且至少接受過兩種治療方案的晚期卵巢癌。

該上市批准依據的是一項106名患者的III期臨牀試驗（ARIEL3研究），患者接受600毫克每天的口服治療，客觀緩解率（ORR）爲54%，完全緩解（CR）9%，中位持續緩解時間（DOR）爲9.2個月。這些卵巢癌患者對鉑類化療藥物的敏感性和對Rucaparib的敏感性高度一致，鉑類敏感患者ORR爲66%，鉑類抵抗患者爲25%，鉑類難治性患者爲0%。常見的副作用是噁心、疲勞、貧血等。

尼拉帕尼

尼拉帕尼（Niraparib）於2017年3月27日被FDA批准上市，用於接受鉑類藥物治療後完全應答或部分應答但又復發的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌的維持治療。是第三個上市的PARP抑制劑，同時是美國FDA批准的首個無需BRCA突變或其他生物標誌物檢測就可用於治療的PARP抑制劑，其沒有BRCA變異限制，適用人羣更爲廣泛。

在III期臨牀試驗中（ENGOT-OV16/NOVA研究），招募490名對最近鉑製劑化療反應良好的卵巢癌復發患者，接受每日300毫克Niraparib治療的患者，和安慰劑組相比，mPFS顯著延長（Niraparib組21.0個月 vs 安慰劑組5.5個月）。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的臨牀實驗不僅將BRCA突變的卵巢癌患者納入組中，還選取了350例不攜帶BRCA突變患者，研究發現，這組患者中位PFS爲9.3個月，安慰劑組爲3.9個月，其中不攜帶BRCA突變但存在HRR缺陷的患者，Niraparib組中位無進展生存期爲12.9個月，相比安慰劑組3.8個月明顯改善。這表明，Niraparib不僅對BRCA突變的腫瘤具有合成致死效應，和其他DNA雙鏈修復缺陷也形成合成致死。常見的3-4級不良反應爲血小板減少、貧血以及中性粒細胞減少。