公元前6－3世紀，亞美尼亞處于波斯帝國的控制下。公元前331年，亞歷山大大帝擊敗波斯的大流士三世，亞美尼亞從波斯的一省變成了馬其頓帝國的一部分。亞歷山大去世後，馬其頓帝國分崩離析，亞美尼亞趁機獨立。

公元前190年，亞美尼亞的阿爾塔什斯一世建立了阿爾塔什斯王朝，接下來在提格蘭二世（大帝）的領導下，亞美尼亞逐漸發展成為當時西亞最強大的國家之一，其疆域從裏海、地中海一帶一直綿延到埃及。

但亞美尼亞的輝煌並不長久。公元1年，在羅馬帝國與帕提亞帝國（中國古稱安息）的兩面夾攻下，阿爾塔什斯王朝覆滅，亞美尼亞分裂為東西兩部分，其西部淪為羅馬的保護國，東部則臣屬於波斯人的安息帝國。

為了不被波斯人同化，公元301年，亞美尼亞國王特拉達三世定基督教為國教，使亞美尼亞成為世界上第一個單一宗教國家。他們還單獨組成基督教的一個教會——亞美尼亞教會，對基督教的信仰異常堅定。這一宗教信仰至今未變，但它卻幾乎給亞美尼亞人帶來了滅頂之災。

公元680年，波斯被阿拉伯所滅，阿拉伯人強迫亞美尼亞人改信伊斯蘭教，但沒成功。1064年，亞美尼亞被拜占庭征服，接著又被西侵的蒙古人統治。1454年，在拜占庭被奧斯曼土耳其征服後不久，亞美尼亞的主權徹底喪失。17世紀末，亞美尼亞亦完全分為東西兩部分，分別被伊朗和土耳其瓜分。在奧斯曼土耳其帝國內，作為基督教徒的亞美尼亞人可享受有限的自由，例如信奉原有宗教的權利，但待遇卻是二等公民。基督徒及猶太人不被視為與穆斯林平等，前兩者指控穆斯林的供詞不會被法庭採納。基督徒及猶太人被禁止攜帶武器或騎馬，他們的房屋也不能高過穆斯林的房屋，此外還有其他法律上的規定。

1804－1828年間，兩次俄伊戰爭以伊朗失敗而告終，原被伊朗佔領的東亞美尼亞被併入俄羅斯。但亞美尼亞並未得到俄羅斯的庇護，而是在俄羅斯與土耳其兩個大國的夾縫中生存。