▎葯明康德/報道

胰腺癌因其高度的致命性被稱為「癌症之王」，當66歲的戈登-張伯倫（Gordon Chamberlain）先生在一年前得知自己患上了胰腺癌時，他覺得自己恐怕時日無多。

「我已經到了第4階段，（癌症）已經轉移到我的肝臟和肺部，」戈登說：「化療這時候已經沒有什麼作用了。」而且化療的副作用讓他難以忍受，去年10月，醫生告訴他如果幸運的話，他還有4個月的時間。

然而，一款創新組合療法可能給他帶來一線希望，這種療法的關鍵，是2016年斬獲諾貝爾生理學或醫學獎的自噬作用（autophagy）。

圖片來源：nobelprize.org截圖

抗癌自噬抑製劑研發的曲折歷程

提到細胞自噬作用，可能大家對它並不陌生，在2016年，日本科學家大隅良典因為對細胞自噬機制的研究而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，也讓更多人知道這一在真核生物中普遍存在的生理過程。自噬作用是細胞利用溶酶體對自身組成部分降解和再利用的生理過程。它主要用於清除和降解細胞內受到損傷的細胞結構、衰老的細胞器，以及不再需要的生物大分子。自噬作用好像細胞內的「廢物回收站」，通過回收自噬過程中產生的氨基酸，細胞可以為合成新蛋白和構建細胞器提供原料。

▲自噬過程圖解（圖片來源：參考資料[5]）

大隅良典教授等人在20世紀90年代的一系列研究不但詳細描述了酵母中自噬過程的形態，還發現了自噬作用需要的關鍵基因。對自噬作用更深入的理解讓科學家們發現，與自噬作用相關的關鍵性蛋白與腫瘤的增殖之間也有著密切的關係。而這些研究也幫助科學家們找到了抑制自噬作用的抑製劑。一種名為氯喹的化合物能夠通過抑制細胞中溶酶體的酸化，來抑制細胞的自噬功能，從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果。而且，這款藥物已經獲得批准用於治療瘧疾，因此它在人體中的安全性已經得到了驗證。

在2011年，丹娜-法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）和羅格斯癌症研究所（Rutgers Cancer Institute）的研究團隊分別發表論文，發現氯喹可以抑制攜帶RAS基因突變的腫瘤細胞系的生長，其中包括胰腺癌細胞。RAS基因突變是在人類癌症中常見的致癌基因突變，因為RAS基因突變驅動的癌症可能佔癌症總數的25-30%。而且，由於RAS著名的「不可成藥」性，靶向RAS的藥物研發一直沒有什麼進展。自噬抑製劑對這類癌症的效果讓腫瘤學家們興奮不已。

然而，來自輝瑞（Pfizer）公司的研究團隊在試圖重複這些實驗時卻遇到了很多挫折。在他們手中，無論是使用不同的腫瘤細胞系，還是使用小鼠異種移植癌症模型，都無法觀察到自噬抑製劑對KRAS驅動的腫瘤細胞生長的抑制作用。

來自諾華（Novartis）公司的研究團隊在嘗試了10多種腫瘤細胞系之後，得到了和輝瑞團隊相似的結論。在2015年，這兩家公司的研發團隊在PNAS上發表了他們的發現。這一發現讓抗癌自噬抑製劑的研發勢頭驟然減速。隨後，輝瑞、諾華、以及其它多家開發自噬抑製劑抗癌療法的公司紛紛終止了這方面的研發項目。

曙光再現

然而，使用自噬抑製劑在臨牀試驗上的成功案例讓研究人員仍然抱有希望。在2014年，科羅拉多大學（University of Colorado）丹佛分校的研究團隊在Cancer Discovery上發表研究中，一名攜帶BRAF突變腦瘤的少女在接受抗BRAF療法後疾病仍然繼續惡化，然而，當在治療方案中加入氯喹之後，她獲得了長達超過2.5年的緩解。這讓研究人員不禁想到，或許自噬抑製劑與其它抗癌藥物構成特定組合才能發揮它的抗癌效果。

這是猶他大學（University of Utah）的Martin McMahon博士與Conan Kinsey博士選擇氯喹和諾華公司開發的MEK抑製劑trametinib治療一名攜帶KRAS基因突變的胰腺癌患者的原因。這名患者已經窮盡所有獲批療法，然而他對氯喹和trametinib構成的組合療法產生了反應。

這位患者的腫瘤縮小了接近50%，並且在接受治療後又生存了7個月。「這聽起來好像不算多。」研究的第一作者Kinsey博士說。不過考慮到如果不接受治療，這名患者可能在幾周內就會去世，「這是一個非常顯著的增長！」他們的這項研究發布在今年3月的Nature Medicines上。

▲Conan Kinsey博士（圖片來源：Lets Win！Pancreatic Cancer官網）

這一發現與北卡羅萊納大學教堂山分校（University of North Carolina, Chapel Hill）研究團隊在同期Nature Medicines上發表的研究，和美國國立癌症研究所（NCI）研究團隊在PNAS上發表的研究不謀而合。這些研究都指出自噬抑製劑與MAPK信號通路抑製劑聯用，可以抑制不同類型腫瘤的生長。而諾華和輝瑞的科研人員此前沒有評估MAPK信號通路的作用。

「只有當特定信號通路被擾亂之後，腫瘤對自噬作用的依賴性才會顯現出來。」McMahon博士說。

北卡大學的研究團隊在Nature Medicines上發布的研究詳細解釋了這個現象。抑制MAPK信號通路會抑製糖酵解過程並且導致線粒體功能失常，而為了應對這些代謝過程的失常，腫瘤細胞會增強自噬活動。從這個角度來說，自噬功能是腫瘤細胞的後備能量來源。而氯喹作為自噬抑製劑能夠阻斷這一適應性反應，從而導致腫瘤細胞的死亡。

對未來抱有希望

在最新研究成果的鼓舞下，猶他大學的Kinsey和McMahon博士啟動了一項1期臨牀試驗，使用羥氯喹和trametinib構成的組合療法治療胰腺癌患者。而本文開頭提到的戈登-張伯倫先生有幸成為這項臨牀試驗招募的少數幾名胰腺癌患者之一。

▲Martin McMahon博士（圖片來源：猶他大學官網）

「我很興奮，因為它給與我一個治療選擇，除此之外，我別無選擇。」戈登先生說。接受這一創新組合療法治療後，他感覺好多了，「我不但更有精力，食慾也回來了。」當初醫生告訴他最多可以活4個月，如今5個月已經過去了。而且，由於這一療法的副作用很小。醫生告訴戈登先生他可能還可以再活1年，甚至可能5年！

「我對未來的態度有了很大的改變。」戈登先生說。他想去佛羅裏達的小島上度假，再多去幾趟夏威夷，還想去阿拉斯加看看北極光。

「它給予了我很多希望，為我爭取到了更多的時間！」戈登先生說：「現在處在研究階段的抗癌療法這麼多，能爭取到更多的時間，就有希望等來新療法的誕生！」

而研發自噬抑製劑的科學家們正在為戈登先生的希望而努力。如今多家初創公司在針對介導自噬作用的信號通路上的不同靶點，開發更為有效和安全的自噬抑製劑。創新自噬抑製劑不但效力是羥氯喹的10倍，而且可以與癌症免疫療法聯用，進一步提高治療癌症的效果。

抗癌自噬抑製劑領域的研發正在經歷一場「復興」，無論對於藥物研發人員還是癌症患者來說，這都是一個令人充滿希望的時代！

本文題圖：Photo by Adam Baker, Nobel Prize Medal in Chemistry CC BY 4.0 (flickr.com/photos/atbak), via Flickr

參考資料：

[1] Anticancer autophagy inhibitors attract 『resurgent』 interest. Retrieved May 3, 2019, from nature.com/articles/d41

[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016. Retrieved May 4, 2019, from nobelprize.org/prizes/m

[3] White (2019). Blockade of RAF and autophagy is the one-two punch to take out Ras. PNAS, doi.org/10.1073/pnas.19

[4] Utah researchers identify potential treatment for pancreatic cancer. Retrieved May 9, 2019, from deseretnews.com/article

[5] WormBook: The Online Review of C. elegans Biology. Retrieved May 9, 2019, from ncbi.nlm.nih.gov/books/

[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Retrieved May 14, 2019. from nobelprize.org/prizes/m

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