Cell Research丨吳喬組闡釋鐵激活的ROS誘導黑色素瘤細胞焦亡的信號轉導新通路
責編丨迦漵
活性氧
（ROS）
與腫瘤細胞生長與死亡密切相關
【1】
。ROS通過誘導DNA突變和基因組不穩定性或作為信號分子可加速腫瘤細胞增殖、存活和轉移。然而，過量的ROS卻增強細胞氧化應激，導致DNA、蛋白質或脂質的損傷，引起細胞凋亡或壞死
【2-6】
。因此，通過化療藥物提高腫瘤細胞中的ROS水平已應用於臨床癌症的治療
【2】
。
細胞中ROS的來源多樣，其中包括鐵依賴性的ROS激活。鐵是幾種產生ROS的酶的基本成分，如
NADPH氧化酶
（NOXs）
、
脂氧合酶
（LOXs）
、
細胞色素
P450
（CYP）
酶和線粒體電子傳遞鏈亞基。此外，細胞中不穩定的鐵池通過Fenton反應也可直接催化ROS生成【】。在大多數細胞中，過量的胞內鐵儲存在鐵蛋白中，由此被隔離而不參與ROS生成反應。鐵蛋白包括兩個亞基，即鐵蛋白重鏈
（FTH）
和鐵蛋白輕鏈
（FTL）
。鐵蛋白的破壞導致ROS的升高和鐵依賴的細胞死亡，如凋亡、壞死和鐵死亡等
【4-6】
。
由於鐵在氧化應激具有重要作用，靶向鐵已成為潛在的癌症治療手段
【5,6】
。
細胞焦亡
（pyroptosis）
是近年發現並被證實的由Gasdermin家族蛋白介導的一種新的程序性細胞壞死
【7-9】
。目前已報道的機制有：活化的caspase-1/4/5/11切割GSDMD蛋白或者活化的caspase-3切割GSDME蛋白，使其產生具有打孔活性的N端片段，結果導致細胞滲透壓變化，細胞不斷脹大直至細胞膜破裂、內容物釋放，發生焦亡
【10,11】
。邵峰課題組發現，正常組織細胞的焦亡可能是傳統抗腫瘤化療藥物副作用的原因之一
【12】
。因此，焦亡是否能夠成為治療腫瘤的手段還需要進一步的研究。
近日，
Cell Research
在線發表了廈門大學吳喬
教授課題組的研究論文Tom20 senses iron-activated ROS signaling to promote melanoma cell pyroptosis
，
從機制上闡釋了一條鐵激活的ROS誘導黑色素瘤細胞焦亡的信號轉導新通路，並且初步證實補鐵劑可作為增敏劑與臨床藥物聯合使用有效抑制黑色素瘤生長
。
在研究鐵代謝過程中，
吳喬
課題組發現在黑色素瘤細胞中鐵參與細胞焦亡的誘導過程。
CCCP
（carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone）
是線粒體損傷劑。當內源性鐵蛋白被破壞時，胞內遊離鐵增加，CCCP通過焦亡方式特異性誘導黑色素瘤細胞死亡。機制分析表明，鐵離子和CCCP
（或者其他ROS誘導藥物）
共同處理黑色素瘤細胞引起細胞ROS水平顯著升高。線粒體外膜蛋白Tom20能夠感知ROS，並被ROS氧化形成多聚體，由此促進線粒體聚集以及募集Bax蛋白到線粒體表面形成孔道，進而促進細胞色素C釋放到胞漿，激活Caspase-9/Caspase-3；活化的Caspase-3切割並激活GSDME，導致細胞發生焦亡。機制研究展示了一條信號轉導的新通路：
ROS-Tom20-Caspase 3-GSDME
。
在小鼠模型中，鐵和ROS誘導藥物聯合使用可以通過激活GSDME來抑制黑色素瘤生長與轉移。重要的是，這種抑制效果對小鼠的毒性極小。缺鐵患者使用的補鐵劑量
（2毫克鐵/千克體重/天）
就足以使這些臨床藥物的抗腫瘤作用最大化。
由於黑色素瘤細胞通常對凋亡有抵抗力，這種與鐵相關的焦亡誘導可能代表另一種治療黑色素瘤的策略，對於黑色素瘤治療及藥物研發具有非常重要的意義
。
據悉，該文共同第一作者為博士生
周波
、張嘉媛
、碩士生劉顯碩
和陳航姿
副教授。通訊作者為吳喬
教授。參考文獻
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BioArt，一心
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