類風濕關節炎診斷進展

北京協和醫院風濕免疫科 唐福林

類風濕關節炎（RA）是一種以對稱性、多關節炎為主要表現的慢性、全身性免疫疾病。其確切的病因至今尚不清楚。好發於中年女性，兒童和老年人也有發病。RA基本的病理改變為滑膜炎。由於關節滑膜炎症和增生，形成絨毛狀突入關節腔，對關節軟骨、軟骨下、軔帶、肌腱等組織侵蝕，造成關節軟骨、骨和滑囊破壞，最終關節畸形和功能喪失，嚴重影響勞動力和患者的生活質量。　　RA是最為常見的風濕性疾病。我科每年風濕專科門診量中約一半為RA患者。初步調查我國患病率千分之四左右，推測我國至少有500萬RA患者。未經及時診治的患者，二年後致殘率為50%。三年後有70%的患者出現不同程度的殘疾。與同齡人相比，RA患者的平均壽命縮短10-15年。　　目前RA的診斷主要依靠臨床表現。而其臨床表現又有個體差異。從輕微、短暫的少關節炎、到急劇進展的多關節炎，甚至可出現肺、心、腎、肝、神經系統等內臟損害。典型的RA以雙手近端及掌指關節、腕、膝、足關節受累最常見，且有明顯的晨韁、關節腫脹和壓痛。典型的關節畸形是掌指關節的半脫位和手指尺側偏斜，並由於近端指間關節過伸，使遠端指間關節屈曲，呈"天鵝頸"樣畸形。嚴重者出現關節纖維化、融合或骨性強直，從而關節活動受限，生活不能自理。　　實驗室檢查中，雖然活動期RA常有血沉、C反應蛋白（CRP）增高，但不具有診斷特異性。因為在感染性疾病這些炎症也可升高。關節液的檢查對RA的診斷有一定的參考價值，但也無特異性。眾所周知，類風濕因子（RF）與RA相關，但其陽性率為70-80%，即並非每個RA患者RF陽性。另一方面，RF陽性的患者，也不一定患RA。大量的臨床實踐表現，正常人，尤其老年人約5%RF陽性。系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、硬皮病等其他結締組織病，感染性疾病：傳染性肝炎、細菌性心內膜炎、結核、麻瘋、血吸蟲病以及瀰漫性肺間質纖維化，肝硬化，慢性活動性肝炎，結節病，巨球蛋白血症等患者中均可RF陽性。已肯定，RF滴度越高，對RA的診斷特異性越高。持續的高滴度RF，常提示RA疾病活動，且骨破壞的發生率高。但如上所述絕不能憑RF陽性與否來作為診斷RA的唯一依據。　　X線等影像學檢查對RA的診斷具有診斷價值。X線檢查共分為Ⅳ期。I期：正常或關節端骨質疏鬆；II期：除有骨質疏鬆外，可有關節軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕；III期：明顯軟骨下囊性破壞，出現關節脫位；IV期：除有II、III期的改變外，並有關節融合，關節纖維化或骨強直。至今世界上公認診斷RA的標準是採用1987年美國風濕病學會（ARA）的分類標準。1、晨僵：關節及其關節周圍晨韁持續至少一小時；2、3個或3個以上關節腫痛；3、腕、掌指和近端指間關節中，至少有一組關節腫痛；4、對稱性關節炎；5、類風濕結節；6、RF陽性；7、雙手X相有典型的RA表現：即有關節侵蝕、關節局部或其周圍有明顯脫鈣。在1-4條中至少存在6周；凡7條標準中符合4條可診斷為RA。　　但是應該指出：7條標準主要為臨床標準，其中X相僅在關節被破壞之後才有典型表現。對於早期的骨質疏鬆在中老年的骨關節炎中也可發生。如前所述，RF缺乏診斷特異性且不少非RA患者亦可陽性。在疾病早期RA常陰性。不少RA患者在疾病發作半年後才出現RF。　　RA早期臨床表現複雜多變，大多不典型，容易造成誤診，漏診。減少RA致殘的關鍵在於早期診斷，只有早期診斷才能早期治療。因此，尋找對RA早期診斷的實驗室手段成為當今研究RA的熱點。　　1964年荷蘭學者Nienlucis和Mandema首先用間接免疫熒光法檢測到抗核周因子（ARF），並很快被許多學者證實這種抗體對RA有極高的診斷特異性。1979年Young等同樣用間接免疫熒光法在大白鼠食道角質層見至板層狀熒光，發出現RA有診斷價值，將其命名為抗角蛋白抗體（AKA）。1991年，Menard，Despres等從人胎盤及脾中提取出Sa抗原，應用免疫印跡法檢測Sa抗體對RA的診斷有高度特異性。1989年Hassfeld採用Hela細胞核提取液以免疫印跡法檢測，發現抗KA33抗體對RA的診斷有較高的敏感性和特異性。　　與RF不同，APF、AKA、抗Sa抗體和抗RA33都對RA的診斷具有較高的特異性，因此有廣泛的應用前景。如將上述四種抗體結合作為RA早期診斷的抗體譜系，彼此互補印證，則可彌補RF對RA診斷特異性差的缺陷，從而提高RA的早期診斷率，縮短診斷時間，達到早期治療的目的。另外，某些抗體與疾病的活動性或嚴重性顯著相關，通過對這些抗體檢測，可對疾病轉歸和預後做出判斷，從而使患者能在疾病的早期得到正確和合理的治療，減少了致殘率。　　APF以人頰粘膜細胞為抗原底物、AKA以Wistar大白鼠食道中段切片為抗原底物，皆用間接免疫熒光法測定。Sa抗原從人新鮮胎盤中提取，用免疫印跡法測抗Sa抗體。抗RA33抗體以腹水Ehrlich瘤細胞提取，用免疫印跡法檢測。我們對門診及住院患者600餘例進行APF、AKA、抗Sa抗體和抗RA33抗體的檢測後發現：APF、AKA、抗Sa和抗RA33對RA診斷的敏感性分別為48.7%、44.1%、36.7%和34.7%；其特異性分別為91.6%、89.0%、91.6%和89.8%。我們還對116例不能滿足1987年ARA分類標準的多關節炎患者進行了這四種抗體的檢測，並進行了為期4－18個月的隨訪，發現APF、AKA、抗Sa抗體和抗RA33抗體，分別對不典型、早期RA的診斷敏感性為55.6%、47.1%、52.8%和32.3%。其診斷特異性為100%、90.9%、82.6%和83.3%。因此，我們的結論是APF、AKA、抗Sa抗體是對早期RA最具診斷價值的指標。　　儘管人們在尋找更為特異的實驗手段來提高RA的診斷率，但作為臨床醫師，必須正確看待每一種檢驗的結果，除了要考慮某種檢查手段的正確性以外，（實驗操作的誤差或試劑的保存問題）還要分析其疾病的複雜性。RA作為自身免疫性疾病可與其他結締組織病交叉重疊。RA常常合併乾燥綜合征，這樣必然造成該患者化驗結果的多樣性。另外，對於老年RA患者，應與骨關節炎區別，因為老年人可有RF陽性。骨關節炎為退行性改變，X線檢查除有關節唇樣增生或骨刺形成外，在嚴重患者亦可出現骨破壞，有時難以與RA區別。RA很少並有強直性脊柱炎。中老年的痛風性關節炎有時被誤診為RA，這除了掌握痛風性關節炎的臨床特點外，還應及早作關節液檢查。關節液或滑膜檢查發現尿酸鹽結晶則可確認為痛風關節炎。應該懂得，高尿酸血症並不是痛風關節炎的同義詞。即不能把血尿酸增高就診為"痛風"。回紋性風濕症可以表現為突發性關節紅腫，癥狀在數小時或數天內消退，發作間期正常，無X線改變和實驗室檢查異常，易被誤診為痛風性關節炎，應注意鑒別半數患者在該病反覆發作多年後可發展RA，因此，密切隨訪甚為重要。RA的早期應與其他結締組織病相鑒別，如系統性紅斑狼瘡早期可有雙手指關節腫脹。對年輕女性"RA"患者除檢查RF及RA相關的自身抗體外，還應檢查抗核抗體，抗雙鏈DNA抗體及抗ENA抗體等。　　總之，臨床醫師必須把握每一個臨床表現和癥狀，必須將實驗結果結合臨床進行綜合考慮，千萬不能只見"樹木"，不見"森林"。正確的判斷來源正確的思維，只有在複雜臨床實踐中，善於思索，不斷總結，這樣才能提高我們的診斷水平。