胰腺癌

胰腺外分泌的腫瘤來自胰腺管細胞和腺胞細胞。內分泌腫瘤由胰島和胃泌素分泌細胞發生而來，經常產生很多激素。

外分泌腫瘤

管狀腺癌

外分泌胰腺的腺癌由胰腺管細胞發生者較由腺泡細胞發生者多9倍。80%發生於胰頭。發生癌腫的平均年齡為55歲，男性多於女性1.5~2.0倍。

癥狀和體徵

癥狀到疾病的後期纔出現，當診斷確立時，90%患者的腫瘤已經局部進展，並直接累及後腹膜結構，擴散至局部淋巴結或轉移肝或肺。體重減輕和腹痛，出現在大多數晚期患者。腺癌可能引起阻塞性黃疸，如果腫瘤位於胰腺的體部和尾部，可能導致脾靜脈阻塞，巨脾症，胃和食管靜脈曲張及胃腸道出血。大多數患者有嚴重的進行性上腹部疼痛，常向背部放射。儘管胰腺癌的疼痛通過捲曲體位或模擬胎兒的姿勢而減輕，但所有患者最終需麻醉鎮痛葯。

診斷

常規實驗室檢查結果常正常。如有膽管阻塞或肝臟轉移，則可能有鹼性磷酸酶和膽紅素的升高。高血糖可見於25%~50%的患者；其中絕大多數是繼發於胰腺癌，但伴有長期糖尿病患者的胰腺癌發病率也可升高，尤其是女性患者。胰腺相關的抗原，包括單克隆抗體CA19-9，CA50，DU-PAN-2，SPAN-1，PCAA，癌胚抗原及胰瘤胎抗原，並不可靠，因為這些指標在無轉移的侷限性胰腺癌並不升高，而在非胰腺患者中也會升高。在某些情況下，它們可能有助於胰腺癌的確診，良惡性胰疾病的鑒別及癌腫患者的處理，因為對已確診的胰腺癌患者，其濃度升高，提示疾病進展。

用於診斷和對胰腺癌進行分期的最精確和費用效應最好的方法是首先進行CT檢查。如果CT檢查發現不能切除的或轉移性病變，可經皮細針穿刺作組織學診斷；如果CT檢查示可切除的腫瘤或未發現腫瘤，可行超聲內鏡（雖然未廣泛應用）以進行腫瘤分期或探察CT不能發現的小腫瘤。其他常用的方法是超聲和內鏡下逆行胰腺造影。MRI並不比CT更精確。動脈造影（主要用於確定手術的可能性）和胰功能試驗極少被應用。在極少數情況下，需要進行剖腹探查。

預後和治療

總的5年生存率＜2%.若腫瘤侷限於胰頭部（≤2cm）這僅見於10%的患者，施行胰腺全切除術或Whipple手術（胰十二指腸切除術），可有15%~20%的5年生存率。手術後應用5-FU和外光束照射輔助治療可提高生存率。對手術，輔助5-FU並加用放療的患者，其2年生存率達40%.如手術中發現不能切除的腫瘤和有胃十二指腸或膽管阻塞的存在或可能，則施行胃和膽管雙旁路手術。在有病竈不能切除和黃疸的患者中，與CT或超聲引導下經皮放置Stent固定模相比，採用內鏡下將其放入膽管的黃疸緩解率較高。在預期壽命短在1~2個月或手術危險高的患者中，採用內鏡下放置Stent模優於外科旁路手術。然而，若對預期壽命6~7個月，即使手術不能切除的患者，仍考慮外科旁路手術，因為Stent固定模伴有十二指腸或反覆膽道阻塞及晚期併發症。

未顯示單一用藥或聯合治療能延長或提高生活質量。已被試用的單用藥物是5-FU，甲氨蝶呤，放線菌素D，阿黴素，卡莫司汀，司莫司汀及鏈佐星。已被試用的聯合治療包括FAM（5-FU，阿黴素和絲裂黴素C），FAMMC（5-FU，阿黴素，絲裂黴素C和司莫司汀）及SMF（鏈佐星，絲裂黴素和5-FU）。與單用放療比較，5-FU和放療（4500~5000cGy）的聯合治療對局部腫瘤不切除的患者，能提高生存率。新的製劑（如gemcitabine）可能比以5-FU為基礎的化療方法更有效。對局部腫瘤能切除的患者，術中電子光束照射（4500~5500cGy）或125I 植入（120~210cGy）可局部地限制腫瘤的進展，但與外光束照射比較並不能改善生存率。對大多數局部不能切除腫瘤的患者應給予藥物和放療的聯合治療；對肝轉移患者可僅給予藥物治療。

絕大多數胰腺癌患者最終都將經歷疼痛和死亡。因此對症治療和控制疾病同樣重要，應給予這些患者適當的臨終關懷（參見第294節）。

為了控制輕度疼痛，阿司匹林0.65g或對乙醯氨基酚可能有效（對疼痛的控制，參見第119節疼痛的控制）。中到重度疼痛可能被加用口服類阿片所減輕。對慢性疼痛，長效製劑（如口服類嗎啡；經皮注射芬太尼）效果最佳。經皮或手術內臟腹腔神經封閉在絕大多數患者中能產生明顯的效果。對不能耐受疼痛的患者，皮下，靜脈，硬膜外或鞘內給予類阿片是能緩解疼痛的。若姑息手術不能減輕繼發於阻塞性黃疸的瘙癢，可使用消膽胺（口服4g，每日1次或4次）。苯巴比妥（每日2~4mg/kg，分3~4次劑量，限制在10~40μg/ml的範圍，以免過度地催眠）有時也有幫助。

對外分泌性胰腺功能不全應使用豬胰酶每餐6~8片，剛用餐時服2片，用餐結束時服2片，其餘的則在進餐期間服用。應仔細監護和控制糖尿病。

囊腺癌

一種罕見的胰腺腫瘤，是由一種粘液囊腺瘤惡性退行性變而發生的，它的表現有上腹部疼痛和可捫及的腹部包塊。

胰腺超聲或CT掃描可顯示一個囊腫性包塊內含有若干碎片。這兩種掃描可能被錯誤地解釋為壞死性腺癌或胰腺囊腫。與管狀腺癌相比，囊腺癌的預後相對較好。在手術時僅發現20%患者有轉移；施行遠端或全部胰腺切除術或Whipple手術進行腫瘤的完全切除，可使65%的患者存活5年。

管內乳頭狀-粘蛋白腫瘤

近期才被描述的，主胰管和分支的擴張伴有粘蛋白的大量分泌的綜合徵。

發生胰源性的突發性疼痛和粘蛋白（巨囊）贅生物（囊腺瘤，囊腺癌）與管內乳頭狀-粘蛋白腫瘤（IPMT）有關。手術發現30%的IPMT是惡性的，但自然病史不詳。管腔的影像學表現常導致誤診為慢性胰腺炎，但在ERCP中，粘液從乳頭擠出或有充盈缺損（這與球狀粘液相一致）幾乎是特徵性表現。因為這些表現不能與侵入性惡性疾病鑒別，外科手術切除發育不良部位是最好的治療方法。

內分泌腫瘤

胰島細胞瘤有兩種全身性表現。非功能性腫瘤可能引起膽道或十二指腸的梗阻性癥狀或流向胃腸道的出血，或者腹部包塊。由功能性腫瘤所致的特定激素的過度分泌可能產生各種綜合徵，包括：低血糖（胰島素瘤過度分泌胰島素）；Zollinger-Ellison綜合徵（胃泌素瘤過度分泌胃泌素）；VIP瘤（血管活性腸肽或前列腺素E和E2 過度分泌所致）；類癌綜合徵（由類癌腫瘤所引起——參見第17節）；糖尿病（胰高血糖素瘤過度分泌胰高血糖素）和庫欣綜合徵（ACTH過度分泌）；中度高血糖伴有膽道結石病（生長抑素瘤）。這些臨牀綜合徵有時亦可見於多種內分泌性瘤（參見第10節），其中，腫瘤或增生物累及2個或2個以上的內分泌腺，通常是甲狀旁腺，垂體，甲狀腺或腎上腺。

胰島素瘤

一種伴有胰島素過度分泌的罕見的胰島細胞腫瘤。

胰島素瘤是一種胰腺的β細胞腫瘤或很少見的瀰漫性β細胞增殖。在所有胰島素瘤的患者中，80%在確診時是單個的，可切除治癒的腫瘤。只有10%的胰島素瘤是惡性的。其發病率為1/250000，中位年齡是50歲；而多發性內分泌瘤Ⅰ型（約佔胰島素瘤的10%）除外，它在30歲以後出現。與多發性內分泌瘤Ⅰ型有關的胰島素瘤大多數可能是多發性的。

癥狀和體徵

繼發於胰島素瘤的低血糖出現在空腹期間，癥狀呈隱匿性的，可能酷似各種精神和神經性疾患。中樞神經系統障礙是具有特徵性的：頭痛，精神錯亂，視力障礙，運動減弱，麻痹，共濟失調，明顯的性格改變及可能出現的進行性意識喪失，抽搐和昏迷。可能發生交感神經興奮的表現（暈厥，無力，震顫，心悸，多汗，飢餓和神經質），但這些表現往往缺如。

診斷

確定有低血糖症是第一步，確診需要有高胰島素血癥（可通過胰島素放射免疫測定）伴血清低葡萄糖水平。

最有幫助的診斷方法是進行細緻的72小時的空腹觀察，在此期間正常人的血漿胰島素濃度逐漸下降；而在胰島素瘤患者中，其高水平的胰島素和低血糖可同時並存。胰島素瘤可以分泌前-胰島素，空腹低血糖伴有前-胰島素存在高度提示胰島素瘤的可能。必須考慮患者本人私自注射胰島素的可能性，若患者未曾使用過非人類胰島素（豬或牛）這可通過測定循環血中的胰島素抗體存在而被察覺。

因低血糖引起的癥狀常在最初24小時內經Whipple三聯症加以確定：（1）在空腹時發作；（2）低血糖［葡萄糖＜40mg/dl（＜2.22mmol/L）］時出現癥狀；（3）攝入碳水化合物可減輕其癥狀。同時存在的高胰島素血癥＞6μu/ml（＞42pmol/L）對於胰島素介導性低血糖具有診斷價值。

如果Whipple三聯症在延長禁食時間以後未出現，或在禁食一夜之後的空腹血漿葡萄糖＞50mg/dl時，則進行甲苯磺丁脲刺激試驗但很少應用，因為有血漿葡萄糖突然下降的可能，而且在試驗中，癥狀頻繁出現。對於難以診斷的病例，可施行C肽抑制試驗。在胰島素滴注（每小時0.1u/kg）期間，胰島素瘤患者不能將C肽降至正常水平［≤1.2ng/ml，（≤0.40nmol/L）］。

採用超聲定位（術前敏感性為70%，術中敏感性為80%）。術前超聲內鏡敏感性更高（＞90%），CT未被證明有效。為了確定胰島素產生的部位，進行動脈造影或選擇性門靜脈和脾靜脈插管通常是不必要的。

治療

手術總的治癒率可接近90%.位於或接受胰腺表面的單個小腺瘤常可摘除。若位於胰體或胰尾（或兩者）的單個大或深的腺瘤以及胰體或胰尾（或兩者同時存在）的多個腺瘤或未發現胰島素瘤（一種罕見的情況），則可施行遠端胰腺次全切除術。在＜1%的病例中，胰島素瘤可異位於十二指腸壁的胰周部位或十二指腸周圍區域，這樣的腫瘤只有依靠細心的探察才能被發現。對近端胰腺的可切除性惡性病變，可進行胰腺十二指腸切除術（Wipple手術），對曾做過次全切除術而切除不徹底的患者，可採用胰腺全切除術。

如果低血糖持續存在，可以口服二氮嗪（將3~8mg/kg的劑量分2~3次等量服用，每8~12小時1次），並結合使用促尿鈉排泄藥物，其適當的使用劑量為3mg/kg，嗣後的劑量可根據需要調整。聯合使用鏈佐星（以1g/m2 體表面積的劑量靜脈注射，每週1次，共4周）和5-FU，50%患者有效，但需要監測腎功能（尿蛋血，血清肌酐），肝功能和細胞計數（潛在的造血毒性），而且並不改善生存率。一種長效的生長抑素類似物奧曲肽，（100~500μg，皮下注射，每日2~3次），療效不定，可考慮用於治療對二氮嗪無效的癥狀性胰腺內分泌腫瘤的持續性低血糖患者。

Zollinger-Ellison綜合徵（Z-E綜合徵；胃泌素瘤）

一種由胰腺或十二指腸的產胃泌素腫瘤引起的以明顯的高胃泌素血癥，高酸分泌和消化性潰瘍為特徵的綜合徵。

有時胃泌素瘤可位於脾門，腸系膜，胃，淋巴結或卵巢。大多數患者是多發性，其中50%是惡性的。這類腫瘤通常較小（直徑＜1cm），其生長和播散緩慢。它們尤其好發於伴有其他內分泌異常的患者，特別是甲狀旁腺，其次是垂體和腎上腺。這種多腺體疾病即多發性內分泌瘤在第10節中討論。

癥狀和體徵

典型的臨牀表現是侵襲性的消化性潰瘍素質，伴有發生在非典型部位（高達25%是位於十二指腸球部以下）的潰瘍或發生於在被認為是良性消化性潰瘍手術後。在25%~40%的病例中癥狀可能是腹瀉。穿孔，出血和梗阻這些併發症可能頻繁出現，而且危及生命。但50%以上患者的臨牀表現，X線和內鏡所見很難與普通的消化性潰瘍鑒別。況且Zollinger-Ellison潰瘍可能與普通的消化性潰瘍病一樣會擴大和縮小，多達25%的Zollinger-Ellison綜合徵患者在診斷時可能並無潰瘍。所以在任何一次消化性潰瘍手術之前都應進行血清胃泌素的測定。

診斷

對具有相應的臨牀癥狀，X線可見十二指腸或球後潰瘍並伴有大面積水腫性胃和十二指腸皺襞及胃內大量瀦留液，基礎胃酸分泌率過高（非手術患者＞10mmol/h）或以往做過手術的患者達5mmol/h使用最大刺激劑量的組胺，氨乙吡唑或五肽胃泌素後所分泌的胃酸量＞60%）的患者，應疑及Zollinger-Ellison綜合徵。

對Zollinger-Ellison綜合徵最可靠的檢查是用放射免疫測定方法測定胃泌素。所有患者的血清胃泌素含量均高於150pg/ml，如還有相應臨牀表現和胃酸分泌過多的患者，其血清胃泌素水平顯著升高，超過1000pg/ml則可確立本病的診斷。然而高胃泌素血癥可見於低胃酸狀態（如惡性貧血，慢性胃炎），腎功能不全胃泌素的清除下降時，大部全腸切除和嗜鉻細胞瘤。

對於無明顯高胃泌素血癥的患者，激發試驗可能有助於診斷。快速靜注胰泌素（每小時2u/kg）並同時測定血清胃泌素。Zollinger-Ellison綜合徵的特徵性反應是胃泌素含量明顯升高，在非Zollinger-Ellison綜合徵其反應相反。胃竇部G細胞增生患者具有胃竇組織和血清的胃泌素升高，胰泌素刺激時胃泌素含量是降低的。一般的消化性潰瘍患者對胰泌素的反應則不出現反常性增高。

超聲內鏡可檢出50%十二指腸胃泌素瘤和75%~90%的胰腺胃泌素瘤，是最敏感的影像學檢查方法。其他方法敏感性較差，包括奧曲肽掃描（50%），腹部超聲（20%~30%），CT（20%~30%），但有助於排除轉移竈。因為技術要求和敏感性與CT相似，所以不推薦進行選擇性門脈取樣和胃泌素梯度測定以定位胃泌素瘤。在手術時，十二指腸切除術和術中內鏡透照術或超聲有助於定位。

治療

H + ，K+ -ATP酶抑製劑奧美拉唑可以顯著減少胃壁細胞的H+ 分泌。它可改善癥狀，促進潰瘍癒合，是目前選擇的治療方法。最初劑量是每日口服60mg，但30%患者需要更大的劑量，尤其是有嚴重的反流性食管炎，曾行胃手術，多發性內分泌腫瘤，大的或轉移的腫瘤的患者。除非經手術治療（可能有20%非家族性Zollinger-Ellison綜合徵患者），否則都需服用奧美拉唑。生長抑素類似物也能降低胃酸的產生，可作為對奧美拉唑無效患者。

如上述治療失敗，可能需要施行全胃切除術，儘管很少出現營養缺陷性併發症，但患者需要用維生素B12每月100μg肌注，並每天補充鐵和鈣。在有轉移的患者中，用鏈佐星和阿黴素進行針對胰島細胞腫瘤的化療，可以縮小腫瘤體積（在50%~60%患者中）和降低血清胃泌素的濃度，是奧美拉唑或全胃切除術的有效的輔助治療。對有轉移的患者，化療無效。

Vipo瘤

一種由胰腺非β細胞腫瘤引起的水樣瀉，低鉀血癥，低胃酸綜合徵。

癥狀和體徵

這些腫瘤中，50%~75%是惡性的，有些在診斷時已相當大（7cm），可通過免疫細胞化學方法確定在胰腺內。Vipoma瘤可作為多發性內分泌瘤的一部分出現（參見第10節）。其主要臨牀特徵是長期大量的水樣瀉（禁食時糞便量＞750~1000ml/d和非禁食時＞3000ml/d）和低鉀血癥，酸中毒和脫水症的表現。50%的患者中有相當持久的腹瀉，其餘的則有重度和中度腹瀉交替；33%患者在診斷前1年內有腹瀉史，但25%在診斷前有5年以上的腹瀉史。常見癥狀有嗜睡，肌無力，噁心，嘔吐及痙攣性腹痛。約≤50%患者可出現高血糖和糖耐量異常。在腹瀉發作期間，偶有與類癌綜合徵相似的面部潮紅。

診斷

診斷需要證實分泌性腹瀉（糞便的滲透壓接近血漿滲透壓，所有經過測定的糞便滲透壓等於糞便中Na和K濃度之和的2倍積）。分泌性腹瀉的其他原因尤其是濫用輕瀉藥必須被除外（參見第27節腹瀉）。可施行動脈造影術和超聲檢查，但在66%患者中見不到腫瘤。用放射免疫法測定血液中的血管活性腸肽明顯升高可以確定診斷，但在短腸綜合徵和感染性疾病中，其值會輕度升高。因為血管活性腸肽很容易降解，故可導致假陰性結果出現。胃酸分泌往往偏低，但其值正常並不能排除該症的診斷。胰液的分泌，空腸的活檢和糞便內的脂肪均屬正常或輕度異常。在絕大多數患者中，診斷是通過剖腹檢查時發現胰腺腫瘤或神經腫瘤而確定的。

治療

治療從一開始就必須補充液體和電解質。為防止酸中毒，必須給予碳酸氫鹽以補充該離子從糞便丟失。因為當再水化完成時，糞便中丟失水分和電解質會增加，所以繼續靜脈補充可能變得較為困難。奧曲肽可有效控制大多數患者的腹瀉，但可能需要大劑量。

對侷限性腫瘤患者，腫瘤切除可治癒50%的患者。對伴有轉移的患者，手術切除能見到的全部腫瘤，可使得癥狀暫時緩解。50%~60%患者，聯合應用鏈佐星和阿黴素，可能減輕腹瀉和縮小腫塊。化療是不能治癒的。

胰高血糖素瘤

胰腺α-細胞的胰高糖素分泌性腫瘤，可導致高糖血癥。

胰高血糖素瘤極為罕見，與其他的胰島細胞瘤相似之處是原發性和轉移性病竈生長緩慢，15年生存期常見。80%的腫瘤為惡性，癥狀始發的平均年齡為50歲，80%的患者是女性。

因為胰高血糖素瘤分泌胰高糖素，所以癥狀類似於糖尿病，常有體重減輕，正常色素貧血，低氨基酸血癥及低脂血癥，但其最突出的臨牀特徵是累及四肢的慢性皮疹，並伴有平滑，光亮，絳紅色舌和脣炎。伴有表皮壞死的片狀脫落，棕紅色紅斑性的病損被稱為壞死性遊移性紅斑。

血液中免疫反應性胰高血糖素的水平升高，伴有胰島細胞瘤的典型血管造影表現可以診斷胰高血糖素瘤，剖腹探查可以證實診斷。

切除腫瘤可以減輕所有的癥狀。當腫瘤不能切除，轉移或複發時，鏈佐星和阿黴素的聯合應用可使循環血液中免疫反應性胰高血糖素水平下降和癥狀改善，改善率是50%，但不能改善生存。奧曲肽可部分抑制胰高血糖素的產生，使皮疹消失，但因奧曲肽抑制胰島素的生成，故葡萄糖耐量可降低。應用奧曲肽能迅速逆轉因胰高血糖素過度分解代謝作用所引起的厭食和體重減輕。局部應用，口服或胃腸外鋅劑可能導致皮疹的消失，但單純補液或靜脈應用氨基酸或脂肪酸後也可使皮疹消失，這提示皮疹不只是鋅缺乏所引起的。

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