點評 | 朱書（中國科學技術大學）

責編 | 兮數以百億計的微生物與宿主構成共生關係，越來越多的證據表明腸道微生物在幫助宿主對食物的消化吸收之外的其它生理活動中也發揮了重要作用，解析腸道微生物與宿主各器官間的互作關係有助於在分子水平理解腸道菌與宿主在長期的共進化過程中演化出的共生機制。

參與代謝調控是腸道菌影響宿主機體健康的重要方面。一方面腸道菌通過其強大的代謝能力以降解腸道中複雜多糖與宿主實現互利互惠【1】，另一方面，腸道菌的定植與胰島素抵抗密切相關【2】。因此，腸道菌的定植勢必增加機體對胰島素的需求。已有研究發現了腸道菌來源的短鏈脂肪酸通過激活迷走神經促進胰島素分泌【3】。而胰島細胞能否直接感知腸道菌來源的信號而調控胰島素的分泌目前尚無報道。

2019年6月15日，中科院生物物理所劉志華團隊在Cell Research上發表文章Intestinal Lysozyme Liberates Nod1 Ligands From Microbes to Direct Insulin Trafficking in Pancreatic Beta Cells，發現胰島beta細胞通過表達胞內細菌肽聚糖受體Nod1來感知腸道菌的配體信號，以協助胰島素囊泡的順勢轉運，促進胰島素的分泌。該工作入選2019年Cell Research第七期封面論文。

研究者發現腸道菌的存在影響著胰島素分泌囊泡在胰島beta細胞中的分布。在SPF小鼠胰島beta細胞中，胰島素彌散分布於整個細胞質，而在失去腸道菌刺激的無菌小鼠（Germ-Free，GF）小鼠中胰島素聚集於近核區，與胰島素前體共定位。該現象說明腸道菌信號對於胰島素囊泡的成熟與分泌至關重要。 為了進一步解析胰島beta細胞響應腸道菌信號的分子機制，研究人員對GF小鼠回補了不同腸道菌配體，發現只有激活模式識別受體Nod1的腸道菌肽聚糖組分能夠促進胰島素囊泡向近質膜區的轉運。研究者發現，胰島beta細胞中高表達胞質肽聚糖受體Nod1，當在胰島beta細胞中特異性敲除Nod1，SPF小鼠可產生與GF小鼠類似的胰島素轉運、分泌障礙，並明顯了降低了小鼠的糖耐受能力，加劇了高脂飲食誘導的高血糖。研究人員對Nod1促進胰島素囊泡轉運的機制深入解析，發現胰島beta細胞受腸道菌來源配體直接調控的分子機制。在Nod1配體刺激下，胰島beta細胞Nod1轉位於胰島素分泌囊泡表面，招募下游的接頭蛋白Rip2及內膜轉運關鍵小GTPase Rab1a至囊泡表面，促進胰島素分泌囊泡的成熟與順勢轉運。有意思的是，該研究發現了腸道溶菌酶是水解腸道菌細胞壁產生Nod1配體的關鍵蛋白。溶菌酶的缺失導致小鼠血液中Nod1配體含量顯著下降，Nod1-Rip2-Rab1a不能定位於胰島素囊泡，進而阻礙胰島素分泌。也就是說，腸道菌調控胰島素分泌的過程依賴於小腸潘氏細胞溶菌酶的釋放，而溶菌酶的敲除切斷了腸道菌-胰島之間信號傳遞。該研究工作表明，在常規SPF小鼠中，由腸道來源的nod1配體已經在不斷的幫助小鼠分泌胰島素，維持血糖平衡。缺乏Nod1配體IE-DAP的GF小鼠，及Nod1-Rip2敲除小鼠中，胰島素分泌均出現障礙。給外周缺乏Nod1配體的溶菌酶敲除小鼠回補IE-DAP可有效而直接的恢復胰島響應血糖變化分泌胰島素能力。說明了細菌配體與胰島beta細胞中Nod1受體，對於胰島細胞正常響應血糖變化，維持糖耐受，改善高脂飲食造成的高血糖至關重要。該研究工作發現了腸道菌-溶菌酶-胰島軸參與機體代謝的新功能及分子機制，提示腸道溶菌酶產生的腸道菌衍生物分子在機體生理活動中發揮重要作用。此外，該研究成果不僅揭示了腸道菌通過影響內膜系統的轉運參與代謝的這一更廣泛的分子機制，更暗示了腸道溶菌酶在腸道菌與機體互作間的橋樑作用，為腸道菌調控腸外組織生理活動的研究提供了新思路。

值得思考的是，Nod1與Nod2作為Nod-Like Receptor （NLR）家族的創始成員響應共生菌信號從而促進共生菌與宿主的互利共存，在共生菌-宿主共進化過程中可能是一普遍現象。與該猜想一致的是，源於共生菌的Nod1配體可以調控骨髓幹細胞的分化【4】，源於共生菌的Nod2配體促進黏膜助劑的效應【5】，這兩個研究集中於天然免疫類細胞，而Nod1與Nod2等天然免疫受體是否在非免疫細胞中響應共生菌信號而發揮廣泛的生理作用值得進一步探究。

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專家點評

朱書（中國科學技術大學教授，主要從事免疫與腸道微生物相關研究工作）

腸道微生物與人類的健康息息相關，近年來，隨著對腸道微生物研究的深入，人們發現腸道微生物影響了諸如炎症性腸病（IBD）在內的消化系統疾病，二型糖尿病（T2DM）在內的代謝類疾病與帕金森氏症（PD）在內的神經系統疾病等。今年5月30日，美國國立衛生研究院（NIH）發布了人類微生物組計劃（HMP）第二階段的研究成果（特別報道Nature丨人類微生物組計劃第二階段（iHMP）完成），通過時間動態變化和多組學分析，闡釋了腸道微生物與疾病之間的動態關聯，對宿主-微生物的互作進行了更深入的探討。劉志華教授在腸道共生菌與宿主互作領域做出了一系列傑出的工作，其近期工作揭示了Nod1/2介導的囊泡運輸的分子機制。本篇文章是腸道共生菌調控代謝的又一傑出例證。作者通過對飼養在有菌環境（Specific Pathogen Free, SPF）的野生型小鼠與飼養在無菌環境（Germ Free， GF）的小鼠的胰島進行分析，發現無菌小鼠的胰島素產生受損，而且胰島素在β細胞內的分布異常。由此現象作者猜測宿主對於腸道微生物的識別能夠影響β細胞的胰島素產生與胞內分布，從而影響機體糖代謝。那麼β細胞是如何響應腸道的信號？作者首先發現β細胞的Nod1/Rip2信號通路能夠通過招募Rab1a使其定位到緻密核心囊泡從而調節胰島素的囊泡運輸與胞內分布，證明了胰島β細胞中存在一條Nod1受體相關的調控胰島素的信號通路。那麼腸道的信號又是如何傳導到β細胞的？作者發現腸道潘氏細胞（Paneth Cell）溶酶體釋放的腸道細菌來源的Nod1配體能夠激活胰島β細胞內的Nod1/Rip2信號通路，從而影響了β細胞的胰島素的囊泡運輸與胞內分布，證明了腸道的確存在這樣一條受腸道上皮細胞與腸道菌互作而釋放Nod1配體的途徑。至此，作者詳盡地闡明了一條腸道微生物-內分泌系統的代謝調控通路。這篇文章表明，宿主與微生物在共生演化中形成了一條腸道-胰島軸對宿主的胰島素水平進行調控，這也為微生物-宿主的互惠共生關係提供了又一個傑出例證。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0190-3?

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參考文獻：

1. Cockburn DW, Koropatkin NM. Polysaccharide Degradation by the Intestinal Microbiota and Its Influence on Human Health and Disease. Journal of molecular biology 2016, 428(16): 3230-3252.2. Backhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004, 101(44): 15718-15723.3. Perry RJ, Peng L, Barry NA, Cline GW, Zhang D, Cardone RL, et al. Acetate mediates a microbiome-brain-beta-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 2016, 534(7606): 213-217.4. Hergott CB, Roche AM, Tamashiro E, Clarke TB, Bailey AG, Laughlin A, et al. Peptidoglycan from the gut microbiota governs the lifespan of circulating phagocytes at homeostasis. Blood 2016, 127(20): 2460-2471.5. Kim D, Kim YG, Seo SU, Kim DJ, Kamada N, Prescott D, et al. Nod2-mediated recognition of the microbiota is critical for mucosal adjuvant activity of cholera toxin. Nature medicine 2016, 22(5): 524-530.
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