神外前沿：H3K27M突變型腫瘤的診斷最近關注比較多，這是膠質瘤病理診斷的新進展？

李智：目前，膠質瘤分子診斷中比較新的進展是對於H3K27M突變型腫瘤的診斷和治療。現在，H3K27M突變型腫瘤的診斷還存在一些爭議，比如什麼樣的表現下才能診斷爲瀰漫性中線膠質瘤？對於那些形態學上是低級別膠質瘤，特別是對於那些節細胞膠質瘤或者是毛細胞星形性細胞瘤，但是具有H3K27M突變時，是不是要診斷它爲IV級的瀰漫性中線膠質瘤等等，這都是有爭議的。

我們目前研究結果顯示，有一些在中線部位或者是非中線部位，特別是在非中線部位的毛細胞性星形細胞瘤、節細胞膠質瘤還有一些室管膜瘤，也會出現H3K27M突變。

目前的爭議是，是不是把這些只要有H3K27M突變都歸爲IV級腫瘤，這個爭議直接導致下一步治療時會不會對這些低級別膠質瘤進行聯合放化療，因爲節細胞膠質瘤、毛細胞星形性細胞瘤等大部分都是兒童病例。

如果擴大到所有的H3K27M突變都定義爲IV級腫瘤，就會使一些兒童病例加入到聯合放化療的行列之中，這對於兒童的生長髮育，會不會有放化療毒性影響，是臨牀應該考量的事。

神外前沿：觀點有爭議，診斷也會有分歧吧？另外，現在對H3K27M突變的檢測是不是所有的機構都在檢測呢？

李智：只要做分子病理的基本都在檢測。現在比較矛盾的觀點是，有觀點認爲只要是發生在中線部位的，不論有無H3K27M突變，患者的預後都差。2018年發表的一篇文章提到，我們應該把發生在中線部位的沒有H3K27M突變的，認成瀰漫性中線膠質瘤H3K27M野生型。

另有一些觀點認爲，如果不是在中線部位，有H3K27M突變的這些病變，預後並不是很差時，不能將其盲目的歸到IV級腫瘤中去。由於意見分歧，目前在診斷上是也是有矛盾的，觀點各不一樣。

2018年3月份WHO提到H3K27M突變的中線瀰漫性膠質瘤診斷原則，這個診斷原則包括了幾方面：第一必須是中線部位；第二腫瘤是瀰漫性的生長方式；第三有H3K27M突變。只有符合這三點要求的才能把它定義成瀰漫性中線膠質瘤，H3K27M突變、WHO Ⅳ級的病變。而對於不符合這些要求的，即使有H3K27M突變，也不能作爲IV級腫瘤來對待，這是目前比較新的進展。

神外前沿：H3K27M突變還用再進一步細分嗎？

李智：我們知道H3K27M突變有兩種類型，一是H3.3，一是H3.1，不同的部位H3.1和H3.3是不一樣的，在中線部位如腦幹這些部位基本上是H3.1，而其它部位多是H3.3。

在脊髓的星形細胞瘤裏，我們多診斷H3.3突變的瀰漫性膠質瘤。在這種情況下，只要是發生在脊髓的星形細胞瘤必須要進行H3K27M突變檢測，而發生在這部位的星形細胞瘤，有時形態學上像是毛細胞星形細胞瘤一樣，如果檢測到H3.3突變，就不能當做WHOⅠ級腫瘤，而要當做WHOⅣ級腫瘤來治療。

我們最近的一個病例，一位16歲女孩，從胸7~腰3段都是脊膜強化，兩三個月內病變進展很快，影像學檢查認爲是炎症，但是經過活檢有H3K27M突變，H3.3突變，這是典型的脊髓發生的瀰漫性中線膠質瘤，H3K27M突變、WHOⅣ級病變，所以病變進展非常快。所以我建議，最好做分子檢測，如果沒有分子檢測情況下，至少要做H3K27M的免疫組化檢測，而免疫組化檢測，對於病理科還是比較容易能夠做到的。

最容易發生誤診的哪些類型

神外前沿：除這些外，您覺得現在的膠質瘤診斷中，比較容易發生誤診的有哪些類型？

李智：發生誤診的情況很多，第一是組織學類型的誤診，如把一些星形細胞瘤或者少突細胞瘤診斷成了其他類型的腫瘤；第二是分級的誤診，特別是剛纔我們提到的所謂H3K27M突變型腫瘤，有時經常會把一些低級別膠質瘤，它們可以長成高級別膠質瘤樣，也可以是低級別膠質瘤樣，但這些就常常被誤診爲低級別膠質瘤。

神外前沿：您覺得膠質瘤病理診斷未來有哪些新的發展方向？

李智：目前，膠質瘤的診斷已經進入到以分子病理爲特徵的新階段，未來可能結合影像學、分子影像學和組織學、分子病理學等聯合診斷，對於術前疾病性質、術後治療方案、預後準確評估等的確定可能會有更爲準確的評估價值。

檢測手段

神外前沿：分子病理檢測應該是用手術取活檢標本來做，但是現在是不是有些機構在用腦脊液或血液來做，這幾種您覺得是否都可以呢？

李智：目前最可靠的檢測方法是通過組織，手術標本來進行檢測，但是，如果在沒有辦法手術取活檢的情況下，可以通過腦脊液來進行檢測，腦脊液的檢出率是比較低的，而且像今天演講第一例是有小細胞肺癌病史（詳見總決賽舉行中的視頻回放），沒有經過手術，但是如何判斷這是腦膜轉移癌而不是腦膜的原發腫瘤呢，它是通過腦脊液看見腫瘤細胞來診斷的。通過腦脊液發現腫瘤細胞的機率並不是很大，所以我個人意見是如果還能夠取得組織標本，取組織標本檢測準確率和陽性率就更大一些。

神外前沿：是否需要新鮮標本呢？

李智：也不需要新鮮標本，目前我們的檢測手段都是發現DNA形式上的突變，在這種情況下石蠟標本就能夠很好完成檢測過程，但是一定要有規範化的石蠟處理過程，就是組織離體之後30分鐘必須要規範化的福爾馬林固定，然後規範化的組織處理之後纔能夠進行分子檢測，這時檢測的準確率會大幅度的提高。

神外前沿：血液檢測呢？

李智：血液也可以做。但目前我們沒有一個規範化的血液檢測流程。

神外前沿：血液檢測的準確率程度比腦脊液還低一些嗎？

李智：還低。

神外前沿：一些第三方機構用血液做檢測，準確程度？

李智：因爲現在還沒有一個規範化的檢測流程和檢測的手段，各種方法都可以用，比如說ARMS法（突變擴增阻滯系統)法、二代測序等都可以使用，對於結果的解讀方面也沒有一個規範化的標準，所以就目前來講，血液和腦脊液的檢測結果並不是十分準確。

神外前沿：有沒有一個初步的統計，所有的膠質瘤分子病理中，需要用組織標本檢測的佔多少？

李智：絕大部分，90%甚至95%以上都是用組織學來檢測，只有少數的取不到組織的情況下可能會試着用腦脊液來檢測，但是它的結果不確定。

受訪者簡介

李智教授，主任醫師,現任廣東省人民醫院病理醫學部副主任，兼病理科主任，中華醫學會病理學分會神經病理學組 委員，中華醫學會病理學分會頭頸病理學組 副組長，中國醫師協會廣東病理醫師分會 副主委，中西醫結合學會廣東病理學分會 副主委，中國抗癌協會廣東神經腫瘤專業委員會 副主委，中國醫師協會廣東病理醫師分會神經病理學組 組長，《Nasopharyngeal carcinoma》雜誌（英文）編委，《世界腫瘤研究》雜誌編委，《Neuropathology》雜誌、《PLOS ONE》雜誌、《中華病理學雜誌》、《臨牀與實驗病理學雜誌》、《中國現代神經疾病雜誌》等SCI收錄雜誌及國內核心期刊審稿專家。

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