神外前沿：H3K27M突变型肿瘤的诊断最近关注比较多，这是胶质瘤病理诊断的新进展？

李智：目前，胶质瘤分子诊断中比较新的进展是对于H3K27M突变型肿瘤的诊断和治疗。现在，H3K27M突变型肿瘤的诊断还存在一些争议，比如什么样的表现下才能诊断为弥漫性中线胶质瘤？对于那些形态学上是低级别胶质瘤，特别是对于那些节细胞胶质瘤或者是毛细胞星形性细胞瘤，但是具有H3K27M突变时，是不是要诊断它为IV级的弥漫性中线胶质瘤等等，这都是有争议的。

我们目前研究结果显示，有一些在中线部位或者是非中线部位，特别是在非中线部位的毛细胞性星形细胞瘤、节细胞胶质瘤还有一些室管膜瘤，也会出现H3K27M突变。

目前的争议是，是不是把这些只要有H3K27M突变都归为IV级肿瘤，这个争议直接导致下一步治疗时会不会对这些低级别胶质瘤进行联合放化疗，因为节细胞胶质瘤、毛细胞星形性细胞瘤等大部分都是儿童病例。

如果扩大到所有的H3K27M突变都定义为IV级肿瘤，就会使一些儿童病例加入到联合放化疗的行列之中，这对于儿童的生长发育，会不会有放化疗毒性影响，是临床应该考量的事。

神外前沿：观点有争议，诊断也会有分歧吧？另外，现在对H3K27M突变的检测是不是所有的机构都在检测呢？

李智：只要做分子病理的基本都在检测。现在比较矛盾的观点是，有观点认为只要是发生在中线部位的，不论有无H3K27M突变，患者的预后都差。2018年发表的一篇文章提到，我们应该把发生在中线部位的没有H3K27M突变的，认成弥漫性中线胶质瘤H3K27M野生型。

另有一些观点认为，如果不是在中线部位，有H3K27M突变的这些病变，预后并不是很差时，不能将其盲目的归到IV级肿瘤中去。由于意见分歧，目前在诊断上是也是有矛盾的，观点各不一样。

2018年3月份WHO提到H3K27M突变的中线弥漫性胶质瘤诊断原则，这个诊断原则包括了几方面：第一必须是中线部位；第二肿瘤是弥漫性的生长方式；第三有H3K27M突变。只有符合这三点要求的才能把它定义成弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变、WHO Ⅳ级的病变。而对于不符合这些要求的，即使有H3K27M突变，也不能作为IV级肿瘤来对待，这是目前比较新的进展。

神外前沿：H3K27M突变还用再进一步细分吗？

李智：我们知道H3K27M突变有两种类型，一是H3.3，一是H3.1，不同的部位H3.1和H3.3是不一样的，在中线部位如脑干这些部位基本上是H3.1，而其它部位多是H3.3。

在脊髓的星形细胞瘤里，我们多诊断H3.3突变的弥漫性胶质瘤。在这种情况下，只要是发生在脊髓的星形细胞瘤必须要进行H3K27M突变检测，而发生在这部位的星形细胞瘤，有时形态学上像是毛细胞星形细胞瘤一样，如果检测到H3.3突变，就不能当做WHOⅠ级肿瘤，而要当做WHOⅣ级肿瘤来治疗。

我们最近的一个病例，一位16岁女孩，从胸7~腰3段都是脊膜强化，两三个月内病变进展很快，影像学检查认为是炎症，但是经过活检有H3K27M突变，H3.3突变，这是典型的脊髓发生的弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变、WHOⅣ级病变，所以病变进展非常快。所以我建议，最好做分子检测，如果没有分子检测情况下，至少要做H3K27M的免疫组化检测，而免疫组化检测，对于病理科还是比较容易能够做到的。

最容易发生误诊的哪些类型

神外前沿：除这些外，您觉得现在的胶质瘤诊断中，比较容易发生误诊的有哪些类型？

李智：发生误诊的情况很多，第一是组织学类型的误诊，如把一些星形细胞瘤或者少突细胞瘤诊断成了其他类型的肿瘤；第二是分级的误诊，特别是刚才我们提到的所谓H3K27M突变型肿瘤，有时经常会把一些低级别胶质瘤，它们可以长成高级别胶质瘤样，也可以是低级别胶质瘤样，但这些就常常被误诊为低级别胶质瘤。

神外前沿：您觉得胶质瘤病理诊断未来有哪些新的发展方向？

李智：目前，胶质瘤的诊断已经进入到以分子病理为特征的新阶段，未来可能结合影像学、分子影像学和组织学、分子病理学等联合诊断，对于术前疾病性质、术后治疗方案、预后准确评估等的确定可能会有更为准确的评估价值。

检测手段

神外前沿：分子病理检测应该是用手术取活检标本来做，但是现在是不是有些机构在用脑脊液或血液来做，这几种您觉得是否都可以呢？

李智：目前最可靠的检测方法是通过组织，手术标本来进行检测，但是，如果在没有办法手术取活检的情况下，可以通过脑脊液来进行检测，脑脊液的检出率是比较低的，而且像今天演讲第一例是有小细胞肺癌病史（详见总决赛举行中的视频回放），没有经过手术，但是如何判断这是脑膜转移癌而不是脑膜的原发肿瘤呢，它是通过脑脊液看见肿瘤细胞来诊断的。通过脑脊液发现肿瘤细胞的机率并不是很大，所以我个人意见是如果还能够取得组织标本，取组织标本检测准确率和阳性率就更大一些。

神外前沿：是否需要新鲜标本呢？

李智：也不需要新鲜标本，目前我们的检测手段都是发现DNA形式上的突变，在这种情况下石蜡标本就能够很好完成检测过程，但是一定要有规范化的石蜡处理过程，就是组织离体之后30分钟必须要规范化的福尔马林固定，然后规范化的组织处理之后才能够进行分子检测，这时检测的准确率会大幅度的提高。

神外前沿：血液检测呢？

李智：血液也可以做。但目前我们没有一个规范化的血液检测流程。

神外前沿：血液检测的准确率程度比脑脊液还低一些吗？

李智：还低。

神外前沿：一些第三方机构用血液做检测，准确程度？

李智：因为现在还没有一个规范化的检测流程和检测的手段，各种方法都可以用，比如说ARMS法（突变扩增阻滞系统)法、二代测序等都可以使用，对于结果的解读方面也没有一个规范化的标准，所以就目前来讲，血液和脑脊液的检测结果并不是十分准确。

神外前沿：有没有一个初步的统计，所有的胶质瘤分子病理中，需要用组织标本检测的占多少？

李智：绝大部分，90%甚至95%以上都是用组织学来检测，只有少数的取不到组织的情况下可能会试着用脑脊液来检测，但是它的结果不确定。

受访者简介

李智教授，主任医师,现任广东省人民医院病理医学部副主任，兼病理科主任，中华医学会病理学分会神经病理学组 委员，中华医学会病理学分会头颈病理学组 副组长，中国医师协会广东病理医师分会 副主委，中西医结合学会广东病理学分会 副主委，中国抗癌协会广东神经肿瘤专业委员会 副主委，中国医师协会广东病理医师分会神经病理学组 组长，《Nasopharyngeal carcinoma》杂志（英文）编委，《世界肿瘤研究》杂志编委，《Neuropathology》杂志、《PLOS ONE》杂志、《中华病理学杂志》、《临床与实验病理学杂志》、《中国现代神经疾病杂志》等SCI收录杂志及国内核心期刊审稿专家。

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