NCB丨範祖森/田勇合作組揭示非編碼RNA調控腸道幹細胞自我更新和腸癌發生的新機制

責編丨迦漵

腸道具有快速更新能力，而腸道的持續更新能力是由腸道幹細胞驅動的。儘管早在2007年

Hans Clevers

（荷蘭藝術與皇家科學院主席、美國國家科學院院士、生命科學突破獎獲得者）

組報道了一種GPCR分子Lgr5可以作為腸幹細胞和結直腸癌幹細胞的marker

【1】

，

然而，腸道幹細胞的自我更新機制尚不十分清楚。

9月17日，中科院生物物理所

範祖森

課題組與

田勇

課題組合作在

Nature Cell Biology

雜誌上發表了題為

LncGata6 maintains stemness of intestinal stem cells and promotes intestinal tumorigenesis

的論文，以Lgr5+腸幹細胞為研究對象，發現了長鏈非編碼LncGata6調控腸道幹細胞自我更新和腸癌發生的新機制。

在這項研究中，研究人員首先在小鼠或人源Lgr5+腸幹細胞中發現了

長非編碼RNA lncGata6高表達，然後在利用CRISPR–Cas9技術獲得的RNA lncGata6敲除小鼠模型中驗證了該非編碼RNA對維持腸幹細胞乾性以及腸再生的重要作用，小鼠中敲除RNA lncGata6會破壞腸幹細胞的乾性。

過去有研究報道，Lgr5+腸幹細胞在輻射誘導的腸再生過程中至關重要

【2】

，然而如果敲除RNA lncGata6則會破壞輻射誘導的腸再生。

那麼RNA lncGata6是如何行使調控功能的呢？通過比較正常的和LncGata6突變的腸幹細胞的轉錄組數據，分析差異最顯著的轉錄因子，然後通過CRISPR–Cas9技術進行驗證發現了其中一個名為Ehf的因子具有重要作用。

進一步的分子機制研究表明，LncGata6招募了NURF複合物到Ehf啟動子區域，並進一步促進了Ehf的表達。Ehf通過Lgr4和Lgr5促進了Wnt/β-catenin通路的活化。同時，研究人員發現人源lncGATA6在腸癌幹細胞中高表達並促進腸癌發生，這表明靶向lncGATA6未來或許可以用於結直腸癌幹細胞的的靶向性治療。

總的來說，該研究在Lgr5+腸幹細胞發現一種調控其乾性的關鍵調控因子——長鏈非編碼RNA lncGATA6，並且lncGATA6的功能在人和小鼠中是保守的。在小鼠腫瘤模型中也驗證了靶向 lncGATA6的方法在治療結直腸癌的過程中具有很好的表現，這也說明瞭基於lncGATA6的RNA幹擾療法未來或許在臨牀靶向治療結直腸癌中具有一定的前景。

參考文獻：

1、Barker, N., Van Es, J. H., Kuipers, J., Kujala, P., Van Den Born, M., Cozijnsen, M., ... & Clevers, H. (2007). Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5.

Nature

, 449(7165), 1003.

2、Metcalfe, C., Kljavin, N. M., Ybarra, R., & de Sauvage, F. J. (2014). Lgr5+ stem cells are indispensable for radiation-induced intestinal regeneration.

Cell stem cell

, 14(2), 149-159.