來源：余金泉醫學科普公眾號

所有的藥物都是「雙刃劍」，給病人帶來獲益的同時，也帶來不良反應和副作用。這也是所謂「是葯三分毒」的說法。而系統性紅斑狼瘡（下簡稱狼瘡）用藥中，如果我說糖皮質激素（下簡稱激素）是最大的一把雙刃劍，不知道您認不認同。

1激素「零用藥」是指狼瘡治療過程不使用激素嗎？

我們回顧激素和免疫抑製劑在狼瘡治療得到應用之前，狼瘡基本處於「無葯可醫，談狼色變」的狀態，人類在未知的疾病面前顯得十分渺小，當時，狼瘡的5年生存率僅為30%，也就是說那部分疾病程度輕的5年內存活了下來，那些稍微重一些的基本都被這隻「狼」奪去了生命，因此，狼瘡也一度被認為預後幾乎等同癌症，被稱為「不治之症」。

在激素和免疫抑製劑以及一些新的治療方案和藥物在狼瘡正確應用之後，目前狼瘡10年、15年存活率已經分別提高到了約90%、80%。雖然激素的副作用讓大家很擔心，但是不可否認，激素是狼瘡治療的重要藥物，其重要作用不言而喻。幾乎大部分的狼瘡患者，發病之初初始治療方案中都包括了激素。雖然激素有副作用，但是我們說得病不怕病，在病情需要使用激素的時候，我們不懼怕其副作用和不良反應，做好防範即可，切不可抗拒用藥。

因此，這裡要說的是，激素「零用藥」並不是指狼瘡治療過程中不使用激素，相反，當用則用。除了一些病變輕微低疾病活動的狼瘡患者可以不需要使用激素，其餘大多數患者在最初的起始誘導緩解治療階段還是需要使用激素的，尤其是有重要臟器損害的患者，比如狼瘡腎炎、狼瘡腦病（神經精神狼瘡）等等。

2青蒿素、貝利木單抗、巴瑞克替尼等新葯不能替代激素嗎？

青蒿素、貝利木單抗、巴瑞克替尼等新葯備受關注，被寄予期望能否替代激素在狼瘡治療中的作用。事實上並不能。

青蒿素在狼瘡治療作用的研究事實上還沒有真正展開，美國NIH（國家衛生研究所）臨床研究資料庫登記的註冊研究還沒開始招募研究對象。

貝利木單抗在歐美已經應用了較長時間，它的作用更多的是減少誘導治療其激素的用量，維持緩解期幫助激素減撤，但並不能完全替代誘導治療階段激素的作用。

巴瑞克替尼已經在美國完成了其臨床二期試驗，研究結果是正面的，該葯在狼瘡的治療療效得到了肯定，不過，這個有效究竟是有多有效，跟環磷醯胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環孢素等免疫抑製劑對比究竟孰優孰劣，還有待進一步研究證實。可以肯定的是，基於目前循證醫學研究依據，沒有任何證據顯示巴瑞克替尼可以替代激素。

3狼瘡治療激素很重要，那為什麼還要提激素「零用藥」？

既然強調激素在狼瘡誘導治療中有那麼重要的地位，那麼還為什麼要提激素「零用藥」？其實，在上面我們已經說了，由於激素廣為人知的不良反應，激素的應用一定是「見好就收」，病情控制了就應該逐漸減停激素，不應該長期依賴激素控制病情。隨著治療手段的提高，患者死於疾病病情活動的機會下降了，但是死於激素和免疫抑製劑所致感染的比例卻增高了，因為長期應用激素引起股骨頭壞死對患者生活治療的影響也是不容忽視的。

近年來，大量的研究證明激素是影響狼瘡患者長期預後和生存率的獨立危險因素。即使是小劑量激素長期應用，也可以引起狼瘡患者的累積損傷。

2017年著名學者CC Mok教授發表在Lupus（狼瘡）雜誌上的一項研究也證實了，激素是狼瘡患者發生缺血性骨壞死最強的獨立危險因素。

因此，在臨床和血清學指標均控制理想的情況下，應儘可能的減停激素。

4其他自身免疫疾病也可以實現激素「零用藥」嗎？

臨床上無數自身免疫相關疾病的患者長期忍受著激素的折磨，體型改變、兒童生長停滯、骨質疏鬆、股骨頭壞死、眼睛損害、心腦血管病、感染威脅等等，苦不堪言。作為臨床醫生，我們需要應用激素幫助患者解除病痛，我們也需要幫助患者擺脫激素的折磨。

長期以來，許多自身免疫相關疾病被宣稱需要終身使用激素，如今這一觀點正在成為歷史。作為自身免疫性疾病的原型，狼瘡在近幾年來，已經逐漸達成了在疾病緩解期努力「減停激素」的共識，2018年1月份正式發布的英國狼瘡管理指南，更是第一次以指南的形式提出了在病情允許的情況下，強調應當儘可能停用激素（筆者更喜歡稱激素「零用藥」）。這對各種自身免疫疾病的治療將具有示範作用。

治療觀點的變遷，並不是因為疾病變得溫和了，也不是發明了新的藥物，而是人們對藥物的認識更新了。激素主要是起抗炎作用，減輕活動期的炎症損傷，雖然見效快，但不能達到緩解疾病的目的。所以，過去過分依靠激素治療，導致疾病遷延不愈、激素的長期依賴，而形成了「需要終身使用激素」的觀點。

在早年，激素仍然主導自身免疫病治療的時代，免疫抑製劑作為二線藥物，用於激素療效欠佳者；隨後的臨床研究顯示，免疫抑製劑使用者激素減量會更加順利，它又被稱為「激素助減劑」，用於激素減葯困難的病例；而今主流學界已經認識到，在自身免疫病的治療中，激素主要起抗炎作用，免疫抑製劑才能緩解疾病，免疫抑製劑因此成為了主流藥物。隨著免疫抑製劑的應用，更多自身免疫病患者的病情得以緩解，免疫抑製劑成了保護性因素，而長期使用GS成了危險因素，才使「爭取激素零用藥」成為業界共識。

因此，對於許多過往認為需要終身使用激素的自身免疫疾病，都應當在病情控制前提下，爭取實現激素「零用藥」。

因此，在臨床和血清學指標均控制理想的情況下，應儘可能的減停激素。

5類風濕關節炎也可以激素「零用藥」嗎？

其實，這是一個偽命題。為什麼？因為，類風濕關節炎的治療本來就沒有強調需要終身使用激素治療！哪怕需要使用到激素，我們也強調短療程、小劑量。短療程：一般3-6個月內減停；小劑量：一般激素使用劑量在潑尼松7.5mg（即1片半）每天以內。類風濕關節炎的治療，急性期需要應用到激素和/或非甾體類抗炎葯（NSAID，如雙氯芬酸鈉、塞來昔布等），而長期的病情控制更多應立足於慢作用藥物（DMARDs，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹、來氟米特等）。

6停用激素會導致病情複發嗎？

不可否認，對於狼瘡及ANCA相關血管炎等系統性自身免疫疾病，激素停用與病情複發風險是並存的。也正是意識到存在這樣的風險，所以我們叫激素「零用藥」，而不輕談停葯。激素「零用藥」的概念是非常的恰如其分的：哪怕激素用藥已經減到零，我們仍然反覆強調定期監測病情，在激素「零用藥」的情況下，定期監測複查隨診，是避免病情突然反跳複發的唯一手段，哪怕真不幸複發了，也可以及時把複發的病情從搖籃里及時控制下來。

激素是一把雙刃劍，在治療疾病的同時帶來的不良反應和副作用，我們不能因為懼怕病情複發，就一直給病人激素維持治療，而不減停藥物。事實上，大部分的病人，經治療後病情穩定，激素「零用藥」後，如果繼續跟著醫生隨訪，很少出現病情的嚴重複發。

近年來的臨床研究也表明，對於病情控制緩解的患者，乃至臨床癥狀體征控制理想，也沒有免疫炎症引起的尿檢和血液學異常，但是血清學指標未能達到完全正常的患者，小劑量激素用與不用，實際上對於疾病複發率和疾病進程的影響並無差異。與其留著小劑量激素遲遲不敢/不肯停葯，不如停用激素後緊密的監測。對於激素零用藥的患者，每3-4個月監測一次病情是必要的。

而且，在維持治療中，激素並非不可替代。我們有抗瘧葯、有免疫抑製劑可以選擇，這些，都讓激素「零用藥」從可能成為了現實。

7緩解期要實現激素「零用藥」，就是一直減少激素用量至停用嗎？

其實，激素「零用藥」並不是埋頭苦幹一個勁往下減停激素，相反，激素減停的過程是很考究技巧的，什麼時候減得快一些，什麼時候要放慢節奏，什麼時候在減葯過程中又要再加回一點量，這些都是很考究技巧以及醫者和患者的耐心和細心的。如圖所示，每個患者在激素減葯過程中的病情變化並不是一成不變的。

很多人以為我們所說的激素「零用藥」實現過程是這樣子的。而實際上，臨床中真的能這麼順利的患者少之又少。

大多數的患者是在這樣的大的波動下或者小的波動下增增減減激素用量，拉鋸式的最後實現激素「零用藥」的目標的。

有些患者在激素減量過程還沒實現激素「零用藥」就出現了病情複發，那麼，我們需要重新加量激素，並且在後續治療中更緩慢的減停激素，但最終還是可以實現激素「零用藥」。

有些患者已經實現了激素「零用藥」，但是監測隨訪過程有一些病情波動，我們需要重新加用激素，然後再繼續朝著激素「零用藥」的目標努力。

備註：以上所有圖，橫坐標表示時間推進，縱坐標表示激素使用劑量潑尼松的mg數

然而，臨床中的情況豈是這幾個圖就能描述完的？臨床上每一位患者的減量過程病情的變化都並不一致。

綜上所述，激素「零用藥」的過程不是一蹴而就的，相反，很多人都是在打持久戰中實現激素「零用藥」的。也有同行覺得激素「零用藥」是噱頭，膽大就好。其實則不然，膽大還需心細，更需要技巧。筆者狼瘡病情控制和激素「零用藥」是極具「藝術性」的，每一位患者的治療和減葯過程都需要用心去「雕琢」。

8使用激素如何防治股骨頭壞死？

前面第一個問題我們就說了，因為病情需要，大多患者在起始治療的方案里不得不包括激素。此時，如何防治股骨頭壞死？激素治病的同時補鈣，這幾乎是大部分患者都知道的。有這樣的意識，真的非常棒。然而，有時候單純鈣劑的補充對於骨質疏鬆及無菌性骨壞死發生的預防並不足夠。在使用激素的同時，如果有條件，我們應該定期進行骨密度監測，根據病人情況，有指征時補充維生素D，加用雙磷酸鹽治療也非常重要。

當然，不管我們對於激素誘導的骨質疏鬆症（GIOP）的防治的力度有多大，始終無法完全避免不良反應的發生。不存在「安全劑量」的激素，哪怕是生理劑量的激素也可以引起骨量的減少。所以，從「上醫治未病」的角度出發，我們能做的，應該有這樣的理念，在病情控制允許的情況下，儘早實現激素「零用藥」。這樣才能把GIOP及無菌性骨壞死發生的預防做到最佳。

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