文丨癌度醫學部

　　EGFR基因突變是肺腺癌患者最常見的基因突變，多數患者使用靶向藥物有較好的療效，但不可避免地會出現耐藥。

　　二代基因檢測技術的出現使得我們可以實時地監控腫瘤基因突變情況，宋勇教授牽頭的一項臨牀研究，揭示出了肺癌靶向治療後的三種新的疾病進展模式。

　　今天癌度給大家編譯了這一文獻，我們一起來看一下這究竟是怎麼一回事。

　　靶向治療失敗後的進展模式

　　靶向治療失敗之後，如果根據病情控制的持續時間來劃分，無論基因突變頻譜如何，EGFR靶向藥物失敗的臨牀模式可分爲三種類型：快速進展、緩慢進展和局部進展。

　　有研究者提出了根據特定進展部位的劃分方法，全身或多部位進展，寡進展（三個以下的部位發生病情進展），孤立的中樞神經系統進展。

　　儘管腫瘤發生轉移之後，往往產生了一些較爲新的耐藥基因突變。但是轉移竈和原發病竈往往共享關鍵的驅動基因突變。也就是如果原發竈病竈是EGFR突變，那麼轉移竈也往往是EGFR突變，只是會在蝦兵蟹將的其他耐藥基因突變上有所不同。

　　宋勇教授的這一研究，將EGFR靶向藥物治療後的病情進展以新的標準劃分，分爲了三類。並通過二代基因檢測技術來解析這三種不同的病情進展所涉及到的基因突變。

　　我們首先看一下結論：

　　 模式1：原發腫瘤病竈變大，這種進展比例的患者佔比19.5%。

　　 模式2：出現新的轉移竈，或者轉移竈變大，這種進展比例的患者佔比31.7%。這種進展模式沒有發現基因擴增。

　　 模式3：原發病竈和轉移竈同時進展，這種進展模式佔比48.8%，是最高的一種進展模式。這種進展模式的基因突變數量和突變的種類明顯高於模式1和模式2。

　　TP53基因突變是最常見的基因突變，在模式1中，TP53的突變主要位於外顯子6和外顯子8中。而在模式2和模式3中，TP53的所有突變都位於外顯子4到外顯子8的區域之中。

　　無進展生存期方面，如果患者的轉移竈出現進展，不管是單獨轉移竈進展的模式2，還是轉移竈和原發竈同時進展的模式3，患者都有一個較好的無進展生存期。

　　病情進展模式和基因突變的關係

　　這一研究包含41名患者，所有患者都是肺腺癌。

　　所有患者都經歷EGFR靶向治療，26名患者接受易瑞沙治療，9名患者接受特羅凱治療，3名患者接受凱美納治療，還有3名患者接受泰瑞沙治療。

　　其中32名患者一線治療使用了靶向藥物，其餘的患者是一線選擇了化療。靶向藥物耐藥之後，17名患者接受了泰瑞沙的治療，20名患者接受化療。

　　三種疾病進展模式的基因突變如下圖所示，這些眼花繚亂的數字和字母簡直讓人太難以理解了，大家只需要記住一點即可：靶向藥物耐藥後的基因突變是複雜的，有可能是T790M，也有可能是EGFR基因的擴增，還有可能轉成ALK基因融合突變了。也就是說，什麼都是有可能的，因此使用二代基因檢測技術是有助於明確耐藥原因，指導後續的靶向治療的。

　　單獨原發竈進展的療效竟然不好

　　從EGFR靶向藥物使用開始到耐藥的時間來看，患者的總體中位無進展生存期爲10個月。但是三種疾病進展模式的中位PFS差別很大。

　　單獨原發病竈進展模式，中位PFS爲6個月。

　　單獨轉移竈進展模式，中位PFS爲11個月。

　　原發竈和轉移竈同時進展的模式，中位PFS爲10個月。

　　也就是說，特定部位的原發病竈發生了病情進展，也就是腫瘤病竈變大了，往往比轉移竈發生進展更糟糕一些，往往預示着較短的無進展生存時間。

　　對於這三種靶向藥物治療後的進展模式，研究者提出了不同的臨牀治療策略。

　　1）對於僅僅原發病竈進展的患者，第一個辦法是繼續EGFR靶向藥物治療聯合抗血管生成治療將會是最佳的治療策略。第二個辦法是化療，或化療聯合抗血管生成治療。

　　2）對於僅僅是轉移竈進展的患者，策略是繼續靶向藥物治療，但是加上轉移竈的局部治療，如放療或手術治療。

　　3）對於原發竈和轉移竈同時進展的患者，在二線治療中使用化療，或化療聯合抗血管生成的治療可能會比較適合。

　　總結：我們從來沒有想到，靶向藥物治療期間，如果是單獨的原發病竈進展，往往意味着更短的無進展生存期。這一點不得不引起患者和家屬的注意。

　　這裏也有一個思考，爲何單獨原發病竈進展的患者生存期不好呢？癌度推測的原因可能是腫瘤在原發竈進展，可能是在針對性的驅動基因突變壓制上，它們進化出了新的逃逸機制。如果您有不同的觀點，歡迎點擊留言回覆本帖。

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　　參考文獻：

　　Wei Y, et al., Three new disease-progression modes in NSCLC patients after EGFR-TKI treatment by next-generation sequencing analysis, Lung Cancer (2018)

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