撰文 小朱 April

编辑 April Roland

随著教育水平的提高，大众已开始了解到基因对人的影响，那么是否基因就决定了人的一切呢？事实上在基因序列外，还有一位人们知之甚少的操纵者，他同样参与决定著我们的外貌、性格，同时也影响著我们的健康。为了更好地介绍这位操纵者，请先听我讲两个故事，分别关于双胞胎和小花猫。

双胞胎姐妹的故事

BBC有这么一个记录片，叫《孪生姐妹情》（Twin Sisters： a world apart），讲述了一对生于中国的同卵双胞胎姐妹，分别被美国和挪威两个家庭领养，分隔在世界两端。但她们却幸运地相认，得以定期相聚，在各自领养家庭的关爱下过著不同但幸福的生活。

被领养当天的两姐妹，图片来源于网路

这个记录片除了对人文的考究之外，还有一些有意思的科学现象。这两个姐妹长相极为相似，不得不让人感叹基因的强大。但是在挪威生长的女孩明显个子更高，两人在面部细节上更有不少的差异。按理说这两个小女孩的基因组完全相同，以我们之前的科学认知会理所当然地认为这两个姐妹不会有太大的差异，那到底是什么造成了两姐妹外貌大相同中的这些小不同呢？

长大后的两姐妹，图片来源于网路

其实就算是一起长大的同卵双胞胎，他们的外貌特征也会有所差别，造成这个现象的影响因素之一就是我们今天的主题——表观遗传。

小花猫的故事

有没有朋友养过三色猫呢？这不是一个猫的品种，而是对身上带有三种颜色的花猫的统称。丰富的色彩让他们看起来十分特别显眼又软萌可爱。但你知道么，每一只三色猫的颜色分布都是不一样的，即使是一卵同生的小猫，也一定各不相同。更神奇的是，三色猫中几乎没有公猫（极少情况且大多不育）。这不是说母三色猫只生女孩，而是她的小宝宝中只有女孩子依旧带有三色花斑。

三色猫，图片来源于网路

因此，只要看到三色花猫，我们就可以确定这一定是只妹子。活用这个技巧，会让不明所以的小伙伴为你五米之外辨雌雄的神技折服。

那么这个神奇的毛色是如何形成的？为什么只有女孩子可以拥有三色？为什么即使基因完全一致，三色猫的色块也不相同？以上几个问题，都要靠表观遗传回答。

上面两个故事，共同都有提到表观遗传，它到底何方神圣呢？其实表观遗传就就是我们今天的主角，那位隐藏在背后的生命操控者。

什么是表观遗传？

简而言之，表观遗传就是在不改变DNA遗传物质的情况下，基因表达发生的稳定且可遗传的变化的总称。这里的遗传不仅指从父母亲来的遗传，也指一个细胞的表型在子代的新细胞中还能保持。

对于一个人来说，虽然全身上下的细胞都共享一个基因组，，但是实际上身体不同部分的细胞中基因表达的水平却完全不同，并且这种不同可以在分裂产生的子代细胞中保持，这显而易见是表观遗传的产物。

那对于双胞胎姐妹来说，基因序列不发生变化，但如果两人的基因表达水平却有明显差异，并且这种差异在她们的子女中还会继续遗传。那么这中现象也是表观遗传。

表观遗传不仅影响著每个人的性状表型，也在干细胞肿瘤、免疫、生殖等研究中发挥著重要的作用。

表观遗传调控著我们的方方面面，图片来自 Epigenetics across the human lifespan

表观遗传是如何影响表型？

生物体的遗传信息虽大部分存储在DNA序列，但是其并不是遗传信息的唯一载体。表观遗传就是序列外的额外遗传信息，这些信息主要靠调控基因的表达进一步影响表型。

影响表观遗传的修饰，图片来自promega网站

要理解这个过程。我们不妨把基因序列比作一片苹果树，那么RNA是苹果花，而蛋白就是苹果的果实。最后收获的果实直接决定我们的表型。

表观遗传中，有三个因素影响著收成，虫子，阳光，和熊孩子。

虫子是果树本身的变化。在生命体中，DNA序列上的甲基化修饰就像是虫子。会影响果树的开花，影响收成（通过抑制基因转录而影响表达）。但是虫子是可以清除的，清除后（去除DNA的甲基化）果树又可以健康生长。

而光照也是影响收成的因素，多照则多开花。而对于基因，和拥有阳光一样，位于一个相对松散的空间也是其转录表达的必要条件，这样参与这个过程的蛋白才有必须的活动空间。组蛋白等因素会影响DNA所处的空间结构，像阳光一样控制著基因的产量。

还有一个因素是摘花的熊孩子。有的熊孩子见花就摘，也有的喜欢特定一颗果树的花。RNA干扰就是一个有态度且技巧高超的熊孩子，他会盯著一颗果树，高效的摘走几乎所有的花，让这个基因表达完全沉默。

表观遗传和癌症的关系

表观遗传和癌症的关系十分密切，如果一个基因的功能是抑制癌症，那它的表达是否正常对治疗癌症来说就非常重要了。如何让抑癌基因正确表达呢？DNA甲基化的去除（除虫），改变组蛋白修饰的抑制作用（多给些阳光）都是解决的好办法。

DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙醯化酶抑制剂就是这个思路对应的药物。

美国FDA在2004年5月批准了药物azacitidine（VidazaTM；Pharmion Corporation），它就是一种DNA甲基化酶抑制剂，可以作为注射液治疗骨髓异常增生综合症。

三种组蛋白去乙醯化酶抑制剂通过FDA批准用于治疗癌症。Merk公司的Vorinostata（SAHA，Zolina），2006年被FDA批准用来治疗一种罕见的皮肤非霍奇金淋巴瘤。Gloucester Pharmaceuticals（2009年被Celgene收购）的罗米地辛（Istodax，romidepsin），在2009年开发被批准用于治疗T 细胞淋巴瘤。2011年，romidepsin进一步被批准用于治疗已经接受过一次化疗的外周T细胞淋巴瘤患者。Spectrum Pharmaceuticals开发的belinostat（Beleodaq），于2014年获得批准用于治疗复发性或者难治的周围T细胞淋巴瘤。

四种表观遗传相关的癌症治疗药物

花猫的问题呢？我只关心我的女王大人

花猫的问题涉及一个表观遗传造成的有趣现象——X染色体失活（X chromosome inactivation）。它是指在有两条X染色体的雌性动物胚胎发育的过程中，会随机失活一条X染色体量的染色体。失去活性的X染色会变成高度紧密压缩，不能正常转录而成为失去功能的异染质状态。

这也被叫做剂量补偿效应。对于以人为代表的胎盘哺乳类动物，X染色体比Y染色体长，失活后保证了带有XX染色体的女性和带有XY的男性所拥有的活性基因在剂量上保持一致。

在曾经看过的一篇科幻小说中，作者构建了一个由女性统治男性的世界。女性得以致胜的关键就在于X染色体比Y长造成女性具有男性没有的基因，比如可以长出翅膀。今天介绍的X染色体失活就可以帮助广大男性打消这一恐慌。明白男女平等果然是在各个层面体现的。

而回到花猫，只有猫妹子拥有美丽的毛色的原因是因为控制毛色的基因在X染色体上。胚胎发育时不同部位细胞的X染色体失活区域不同，使一只美猫表皮不同区域拥有不同毛色。就这样，一只身带三色的漂亮萌猫就出现啦。

X染色体随机失活导致三色猫花斑原理图，图片来自

nanozine.org/x-chromoso

写到这里，两个故事对应的谜团都已经全部解开了。而表观遗传这个DNA序列之外的操纵者，涉及因素成分复杂，灵活多变，却协助DNA本身把生命体这一复杂的体系调控的井井有条。认识到它的存在，才算是对自身的了解迈上了一个新台阶。这同时也提示人们，基因测序是不能解决所有的问题的。生命啊，远比你想像的还要神奇复杂许多呢？

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更多详细内容见公众号中推送的3则扩展阅读：

什么是DNA甲基化

什么是组蛋白

组蛋白上的各类修饰

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