看不見的操控者——揭祕雙胞胎和花貓的共同祕密
撰文 小朱 April
編輯 April Roland
隨著教育水平的提高，大眾已開始瞭解到基因對人的影響，那麼是否基因就決定了人的一切呢？事實上在基因序列外，還有一位人們知之甚少的操縱者，他同樣參與決定著我們的外貌、性格，同時也影響著我們的健康。為了更好地介紹這位操縱者，請先聽我講兩個故事，分別關於雙胞胎和小花貓。
雙胞胎姐妹的故事
BBC有這麼一個記錄片，叫《孿生姐妹情》（Twin Sisters： a world apart），講述了一對生於中國的同卵雙胞胎姐妹，分別被美國和挪威兩個家庭領養，分隔在世界兩端。但她們卻幸運地相認，得以定期相聚，在各自領養家庭的關愛下過著不同但幸福的生活。
被領養當天的兩姐妹，圖片來源於網路
這個記錄片除了對人文的考究之外，還有一些有意思的科學現象。這兩個姐妹長相極為相似，不得不讓人感嘆基因的強大。但是在挪威生長的女孩明顯個子更高，兩人在面部細節上更有不少的差異。按理說這兩個小女孩的基因組完全相同，以我們之前的科學認知會理所當然地認為這兩個姐妹不會有太大的差異，那到底是什麼造成了兩姐妹外貌大相同中的這些小不同呢？
其實就算是一起長大的同卵雙胞胎，他們的外貌特徵也會有所差別，造成這個現象的影響因素之一就是我們今天的主題——表觀遺傳。
小花貓的故事
有沒有朋友養過三色貓呢？這不是一個貓的品種，而是對身上帶有三種顏色的花貓的統稱。豐富的色彩讓他們看起來十分特別顯眼又軟萌可愛。但你知道麼，每一隻三色貓的顏色分佈都是不一樣的，即使是一卵同生的小貓，也一定各不相同。更神奇的是，三色貓中幾乎沒有公貓（極少情況且大多不育）。這不是說母三色貓只生女孩，而是她的小寶寶中只有女孩子依舊帶有三色花斑。
因此，只要看到三色花貓，我們就可以確定這一定是隻妹子。活用這個技巧，會讓不明所以的小夥伴為你五米之外辨雌雄的神技折服。
那麼這個神奇的毛色是如何形成的？為什麼只有女孩子可以擁有三色？為什麼即使基因完全一致，三色貓的色塊也不相同？以上幾個問題，都要靠表觀遺傳回答。
上面兩個故事，共同都有提到表觀遺傳，它到底何方神聖呢？其實表觀遺傳就就是我們今天的主角，那位隱藏在背後的生命操控者。
什麼是表觀遺傳？
簡而言之，表觀遺傳就是在不改變DNA遺傳物質的情況下，基因表達發生的穩定且可遺傳的變化的總稱。這裡的遺傳不僅指從父母親來的遺傳，也指一個細胞的表型在子代的新細胞中還能保持。
對於一個人來說，雖然全身上下的細胞都共享一個基因組，，但是實際上身體不同部分的細胞中基因表達的水平卻完全不同，並且這種不同可以在分裂產生的子代細胞中保持，這顯而易見是表觀遺傳的產物。
那對於雙胞胎姐妹來說，基因序列不發生變化，但如果兩人的基因表達水平卻有明顯差異，並且這種差異在她們的子女中還會繼續遺傳。那麼這中現象也是表觀遺傳。
表觀遺傳不僅影響著每個人的性狀表型，也在幹細胞腫瘤、免疫、生殖等研究中發揮著重要的作用。
表觀遺傳調控著我們的方方面面，圖片來自 Epigenetics across the human lifespan
表觀遺傳是如何影響表型？
生物體的遺傳信息雖大部分存儲在DNA序列，但是其並不是遺傳信息的唯一載體。表觀遺傳就是序列外的額外遺傳信息，這些信息主要靠調控基因的表達進一步影響表型。
影響表觀遺傳的修飾，圖片來自promega網站
要理解這個過程。我們不妨把基因序列比作一片蘋果樹，那麼RNA是蘋果花，而蛋白就是蘋果的果實。最後收穫的果實直接決定我們的表型。
表觀遺傳中，有三個因素影響著收成，蟲子，陽光，和熊孩子。
蟲子是果樹本身的變化。在生命體中，DNA序列上的甲基化修飾就像是蟲子。會影響果樹的開花，影響收成（通過抑制基因轉錄而影響表達）。但是蟲子是可以清除的，清除後（去除DNA的甲基化）果樹又可以健康生長。
而光照也是影響收成的因素，多照則多開花。而對於基因，和擁有陽光一樣，位於一個相對鬆散的空間也是其轉錄表達的必要條件，這樣參與這個過程的蛋白纔有必須的活動空間。組蛋白等因素會影響DNA所處的空間結構，像陽光一樣控制著基因的產量。
還有一個因素是摘花的熊孩子。有的熊孩子見花就摘，也有的喜歡特定一顆果樹的花。RNA幹擾就是一個有態度且技巧高超的熊孩子，他會盯著一顆果樹，高效的摘走幾乎所有的花，讓這個基因表達完全沉默。
表觀遺傳和癌症的關係
表觀遺傳和癌症的關係十分密切，如果一個基因的功能是抑制癌症，那它的表達是否正常對治療癌症來說就非常重要了。如何讓抑癌基因正確表達呢？DNA甲基化的去除（除蟲），改變組蛋白修飾的抑制作用（多給些陽光）都是解決的好辦法。
DNA甲基化酶抑製劑和組蛋白去乙醯化酶抑製劑就是這個思路對應的藥物。
美國FDA在2004年5月批准了藥物azacitidine（VidazaTM；Pharmion Corporation），它就是一種DNA甲基化酶抑製劑，可以作為注射液治療骨髓異常增生綜合症。
三種組蛋白去乙醯化酶抑製劑通過FDA批准用於治療癌症。Merk公司的Vorinostata（SAHA，Zolina），2006年被FDA批准用來治療一種罕見的皮膚非霍奇金淋巴瘤。Gloucester Pharmaceuticals（2009年被Celgene收購）的羅米地辛（Istodax，romidepsin），在2009年開發被批准用於治療T 細胞淋巴瘤。2011年，romidepsin進一步被批准用於治療已經接受過一次化療的外周T細胞淋巴瘤患者。Spectrum Pharmaceuticals開發的belinostat（Beleodaq），於2014年獲得批准用於治療複發性或者難治的周圍T細胞淋巴瘤。
花貓的問題呢？我只關心我的女王大人
花貓的問題涉及一個表觀遺傳造成的有趣現象——X染色體失活（X chromosome inactivation）。它是指在有兩條X染色體的雌性動物胚胎髮育的過程中，會隨機失活一條X染色體量的染色體。失去活性的X染色會變成高度緊密壓縮，不能正常轉錄而成為失去功能的異染質狀態。
這也被叫做劑量補償效應。對於以人為代表的胎盤哺乳類動物，X染色體比Y染色體長，失活後保證了帶有XX染色體的女性和帶有XY的男性所擁有的活性基因在劑量上保持一致。
在曾經看過的一篇科幻小說中，作者構建了一個由女性統治男性的世界。女性得以致勝的關鍵就在於X染色體比Y長造成女性具有男性沒有的基因，比如可以長出翅膀。今天介紹的X染色體失活就可以幫助廣大男性打消這一恐慌。明白男女平等果然是在各個層面體現的。
而回到花貓，只有貓妹子擁有美麗的毛色的原因是因為控制毛色的基因在X染色體上。胚胎髮育時不同部位細胞的X染色體失活區域不同，使一隻美貓表皮不同區域擁有不同毛色。就這樣，一隻身帶三色的漂亮萌貓就出現啦。
X染色體隨機失活導致三色貓花斑原理圖，圖片來自
http://www.nanozine.org/x-chromosome-inactivation-calico-cat.html
寫到這裡，兩個故事對應的謎團都已經全部解開了。而表觀遺傳這個DNA序列之外的操縱者，涉及因素成分複雜，靈活多變，卻協助DNA本身把生命體這一複雜的體系調控的井井有條。認識到它的存在，纔算是對自身的瞭解邁上了一個新臺階。這同時也提示人們，基因測序是不能解決所有的問題的。生命啊，遠比你想像的還要神奇複雜許多呢？
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更多詳細內容見公眾號中推送的3則擴展閱讀：
什麼是DNA甲基化
什麼是組蛋白
組蛋白上的各類修飾
