免 · 疫 · 治 · 療 · 科 · 普 · 系 · 列

1、各類免疫檢查點抑製劑副作用分類

久保田馨教授：我認為PD-1抑製劑與PD-L1抑製劑的副作用沒有太大的差別。但CTLA-4抑製劑的副作用明顯要強不止一點。日本獲批的CTLA-4抑製劑為YERVOY，這種葯只在與OPDIVO聯用時才能使用，並且現在的用藥劑量也已經大幅減少。但我記得在臨床試驗階段時出現3、4級不良反應的患者佔到了3、4成之多。

正是這樣的情況，催生了以《OPDIVO正確用藥指南》為基礎的《指導手冊》。那麼，不同癌症在用藥時會不會出現不同的副作用呢？

久保田馨教授：雖然我認為多少會有些區別，但是目前還沒有足夠的數據來進行對比。例如，小細胞肺癌中腫瘤細胞可能會分泌激素，或者合成自身抗體，腫瘤可能還會引發各種改變。這樣的情況下可以推測，出現強烈的免疫相關不良反應的可能性更大。當然藥物會引起的副作用基本是共通的，與其說是因癌症種類而異，不如說是因個人免疫情況而不同。

免疫檢查點抑製劑在開始用藥之前有一項重要的檢測，即自身免疫疾病（膠原病、風濕性疾病等）相關檢查。對於這類合併有自身免疫疾病的患者，在用藥之前規定需要先到風濕免疫科接受診療。

2、出現副作用要怎麼辦？

久保田馨教授：就像之前所說，免疫檢查點抑製劑的副作用雖然種類很多，但是發生的頻率並不高。如今，在用藥前，為確保安全，醫生也都會檢查相關指標。

需特別注意的

• 間質性肺炎為3%（首位）
• 重症肌無力、心肌病、結腸炎、嚴重腹瀉、肝功能不全、腎功能紊亂、腎上腺疾病等的概率均在1%以下（如果與YERVOY聯用發生副作用的概率會升高到2至5倍）

發生頻率較高的

• 甲狀腺功能紊亂的概率是7.1%
• 腹瀉、噁心；疲勞感、乏力感；食慾減退；關節疼痛；瘙癢症；出疹（單獨用藥時）等發生概率在5%以上

副作用雖然多樣，但由於多數是免疫相關的副作用，通常建議在副作用2級時停用OPDIVO，對患者進行監控、風險評估、診斷，並注意針對副作用進行治療，之後再重新開始用藥（如果是間質性肺炎需要在1級時就停止用藥）。

免疫治療副作用分級標準：

2級：需要最小限度的治療、局部治療、非侵害性的治療。

3級：癥狀很嚴重或者在醫學上情況非常嚴重，但不會立刻威脅生命。

4級：威脅到生命/需要緊急措施處理。

5級：因不良反應事件死亡。

註：此分級標準為美國國立癌症研究院（NCI）規定的「常見不良反應事件評價標準」（CTCAE），且這一標準為國際通用標準。

如果停止用藥後癥狀仍然在惡化，則考慮使用類固醇藥物，多數的患者接受處置後情況都會好轉，但如果癥狀繼續惡化會考慮使用免疫抑製藥物。同時還會輔以對症治療，例如有腹瀉就予以止瀉的葯。

3、患者也需儘早發覺異常，儘早予以應對

久保田馨教授表示：雖然副作用發生的頻率很低，但一旦出現，處理起來是很費勁的。多數患者自身也很痛苦。提醒患者及家屬一定要注意的是：要明白出現哪些癥狀對應哪些可能性。

有的副作用與一般癥狀不同，放置不管的話可能會威脅生命。如果出現了與平常不一樣的情況，患者和家屬需要與負責的醫療團隊詳細諮詢。一開始以為是普通的腹瀉，結果卻是腸穿孔的情況據說也出現過。如果一直口渴不停喝水，就要懷疑是不是1型糖尿病；疲勞感非常強烈時，就要考慮是不是腎上腺出問題了。

這樣的思考方式是非常重要的。

就如上文所說，各個專科中有的醫生對免疫相關的不良反應並不足夠了解。比如患者出現眼部的不適就直接去眼科，結果沒查出來病因是自身免疫疾病的原田病，這樣的情況是可能發生的。

所以我一直認為：發展配備有多科診療科室的大學附屬醫院及綜合性醫院非常重要。

關於副作用還有非常重要的一點。免疫檢查點抑製劑副作用的出現在時間上有很大差異。例如，通過數據可見，間質性肺炎會在用藥開始後的前40周出現，出現概率隨時間呈下降趨勢，但在停葯後有時會突然發病。因此在治療告一段落的時候也要充分關注自身的情況，如果有異常就要考慮副作用。

附：久保田馨教授簡介

日本醫科大學附屬醫院癌症診療中心主任

專家職稱

1、日本醫科大學附屬醫院 癌症診療中心主任

2、厚朴方舟海外專家團員（獨家簽約厚朴方舟，每周四為固定門診時間，免費諮詢預約熱線400-082-8585）

專家簡介

畢業大學：熊本大學（熊本大學是日本傳統醫學聯盟6所大學之一，相當於國內的四川大學華西醫學院，在日本醫學界享有舉足輕重的地位）

專業領域

臨床腫瘤學、胸部惡性腫瘤的診斷和治療、癌症的支持療法、交流溝通技巧、臨床意願的決定

所屬協會

日本臨床腫瘤學會理事

日本肺癌學會評審員

日本支氣管鏡學會評審員

日本腫瘤心理學學會認定的溝通技術專家日本內科學會日本呼吸科學會日本癌症學會日本癌症治療學會ASCO、國際肺癌研究學會（IASLC）委員會成員

日本臨床腫瘤組 (JCOG)、協議評審委員會副委員長

日本和多個國家臨床試驗機構(JMTO)理事

日本癌症醫療翻譯聯合理事長

主要成就

1、每年做200例以上肺癌為主的惡性腫瘤診斷，和150例以上的化療及靶向藥物治療。 2、同北東日本研究機構（NEJ）和東京癌症化療研究會（TCOG）等機構共同參加臨床試驗，其中包括：NEJ01、NEJ02。 3、發表了20篇重要論文，其中幾篇對小細胞肺癌的原因進行推論，並提出了臨床研究方法。 4、採用獨自的從染色體推測的研究為基礎，開發了獨特的化療方法。 5、對間質性肺炎合併肺癌研究走在日本前列，受到同專業人士好評，並率先開展臨床試驗。 6、善於肺癌的支持療法，提高患者的生活指數。

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針對癌症免疫治療出現的副作用

日本、美國各大權威醫療機構是怎麼做的

日醫大癌症診療中心主任久保田馨教授

又是如何應對的呢

「癌症免疫治療科普系列三」將為您揭曉

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