有報道說新冠病毒變異之後變強了，實際情況是怎樣的？
識別SARS-CoV-2的功能性突變病毒株
撰文 | 唐小糖
2020年4月11日，中國台灣和澳大利亞的研究人員在bioRxiv上傳了一篇研究，通過分析106個SARS-CoV-2和39個SARS-CoV基因組序列，提供了直接的基因證據，證明SARS-CoV-2的突變率比SARS低。並通過分析揭示了SARS-CoV-2的假定原始狀態和早期傳播史。此外，經過分析發現，在印度出現的突變體R408I突變位點位於RBD區域，基於已知的RBD和ACE2的複合體晶體結構，這種突變使原來正常的R408部位的氫鍵消失，側鏈也從親水變疏水，這種改變可能使病毒S蛋白與ACE2的親和力減弱，影響病毒感染細胞的過程。
這是首次報道的SARS-CoV-2功能性突變體，可能對針對S蛋白設計的疫苗效果產生影響。
原文鏈接
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.09.034942v1 2020年4月19日，浙江大學李蘭娟團隊在medRxiv上上傳了一篇研究，報道了11種從病人體內分離出的SARS-CoV-2病毒株，這些病毒株至少發現了一種突變。體外實驗表明，這些毒株在致病性和病毒載量方面表現出了顯著差異，或強或弱，最高變化了270倍。
此外作者還觀察到了S蛋白上的多個突變。該結果表明SARS-CoV-2已經出現了功能性突變，對藥物和疫苗的研發起到指導作用。
原文鏈接
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v1
製版人：玉壺
發佈於 2020-04-22繼續瀏覽內容
知乎發現更大的世界打開
Chrome繼續
探戈博士?中國農業大學 生物學博士圓桌收錄抗疫知識庫 | 不懂不睡近日有報道稱，新型冠狀病毒SARS-CoV-2已發生突變，其中一些突變體具有更強的感染能力，引起廣泛關注和擔憂。不過，根據多項研究顯示，這一說法只是基於有限數據的一種推測，缺乏有力證據支撐。
相關新聞報道主要基於2020年3月3日中國科學院《國家科學評論》在線發表的一篇研究論文，由北京大學生命科學學院陸劍課題組和中國科學院上海巴斯德研究所崔傑課題組合作完成。研究人員對公布在公共資料庫的103個SARS-CoV-2基因組進行分析，從這些基因組發現了149個突變點，其中同義突變（不改變氨基酸）43個，非同義突變（改變氨基酸）83個。同時研究人員還注意到，SARS-CoV-2基因組的第8782位的T-C突變（同義突變）和第28144位的C-T非同義突變的兩個突變位點高度連鎖，即當第8782位鹼基的胸腺嘧啶（T）時，第28144位鹼基則是胞嘧啶（C），反之當第8782位鹼基的胞嘧啶（C）時，第28144位鹼基則是胸腺嘧啶（T）。
根據第28144位對應的氨基酸，可將所分析的103個病毒基因組分為L型和S型兩種單倍體，其中L型的28144位對應的氨基酸為亮氨酸（L），佔比約70%，S型的28144位對應的氨基酸為絲氨酸（S），佔比約為28%。通過與其他冠狀病毒比較，研究人員發現S型更古老，L型可能是由S型演化而來。
這兩種SARS-CoV-2單倍型也存在顯著的地區和時間差異。比如來自武漢患者的病毒中，更古老的S型只佔3.7%，而L型佔到96.3%，這些病毒基因組測序的時間均在1月7日之前，而武漢以外患者的病毒中，S型比例則顯著增加，佔到38.4%，L型佔61.6%，大多數病毒基因組測序時間均在1月7日後。這表明在早期的傳播過程中，作為祖先型的S型幾乎完全被L型取代，但隨著時間推移，S型的比例又逐漸上升。研究人員推測，L型可能傳播能力更強，複製速度更快，因而在疫情爆發早期會在人群中快速擴張，但不斷增強的防控措施對L型不利，所以S型頻率逐漸上升。
不過，研究人員最後承認，目前的證據並不能確定，S型和L型是疫情爆發之前在動物宿主中發生分離，還是疫情發生後在人體內發生分離，也不能確定L型是否真比S型更具侵略性，因為目前的推測是基於有限而分散的基因組信息作出的，需要更多更全面的病毒基因組序列信息加以證實。
3月2日，中國疾病預防控制中心譚文傑和加州大學洛杉磯分校程根宏等團隊合作在預印版平台bioRxiv發表文章，也對SARS-CoV-2基因組突變和重組情況進行了分析。研究人員除了分析公共資料庫上的109個SARS-CoV-2基因組之外，還分析了新完成測序的11個病毒基因組信息，他們認為整體突變程度較低，同時也發現了類似突變，並將120個SARS-CoV-2病毒分成G1型和G2型，分別對應上一項研究的S型和L型。譚文傑等人也認為尚不清楚這些突變是發生在疫情爆發之後，還是在動物宿主階段。另外，G1型和G2型均能在全球範圍內快速傳播，並不能確定誰更具優勢。
這些研究均認為，目前SARS-CoV-2病毒突變率整體偏低，也沒有發生重組。目前全球新冠肺炎病例已超過10萬，僅憑100多個病毒基因組顯然難以真實反映SARS-CoV-2病毒突變的全貌，而且很多國家沒有公布相關病毒基因組信息，或者只有少量基因組信息，使得對病毒突變檢測結果難以保證準確，因此急需更多國家、更多研究機構共享病毒基因組序列、流行病學數據和臨床癥狀等信息。
近日有報道稱，新型冠狀病毒SARS-CoV-2已發生突變，其中一些突變體具有更強的感染能力，引起廣泛關注和擔憂。不過，根據多項研究顯示，這一說法只是基於有限數據的一種推測，缺乏有力證據支撐。
相關新聞報道主要基於2020年3月3日中國科學院《國家科學評論》在線發表的一篇研究論文，由北京大學生命科學學院陸劍課題組和中國科學院上海巴斯德研究所崔傑課題組合作完成。研究人員對公布在公共資料庫的103個SARS-CoV-2基因組進行分析，從這些基因組發現了149個突變點，其中同義突變（不改變氨基酸）43個，非同義突變（改變氨基酸）83個。同時研究人員還注意到，SARS-CoV-2基因組的第8782位的T-C突變（同義突變）和第28144位的C-T非同義突變的兩個突變位點高度連鎖，即當第8782位鹼基的胸腺嘧啶（T）時，第28144位鹼基則是胞嘧啶（C），反之當第8782位鹼基的胞嘧啶（C）時，第28144位鹼基則是胸腺嘧啶（T）。
根據第28144位對應的氨基酸，可將所分析的103個病毒基因組分為L型和S型兩種單倍體，其中L型的28144位對應的氨基酸為亮氨酸（L），佔比約70%，S型的28144位對應的氨基酸為絲氨酸（S），佔比約為28%。通過與其他冠狀病毒比較，研究人員發現S型更古老，L型可能是由S型演化而來。
這兩種SARS-CoV-2單倍型也存在顯著的地區和時間差異。比如來自武漢患者的病毒中，更古老的S型只佔3.7%，而L型佔到96.3%，這些病毒基因組測序的時間均在1月7日之前，而武漢以外患者的病毒中，S型比例則顯著增加，佔到38.4%，L型佔61.6%，大多數病毒基因組測序時間均在1月7日後。這表明在早期的傳播過程中，作為祖先型的S型幾乎完全被L型取代，但隨著時間推移，S型的比例又逐漸上升。研究人員推測，L型可能傳播能力更強，複製速度更快，因而在疫情爆發早期會在人群中快速擴張，但不斷增強的防控措施對L型不利，所以S型頻率逐漸上升。
不過，研究人員最後承認，目前的證據並不能確定，S型和L型是疫情爆發之前在動物宿主中發生分離，還是疫情發生後在人體內發生分離，也不能確定L型是否真比S型更具侵略性，因為目前的推測是基於有限而分散的基因組信息作出的，需要更多更全面的病毒基因組序列信息加以證實。
3月2日，中國疾病預防控制中心譚文傑和加州大學洛杉磯分校程根宏等團隊合作在預印版平台bioRxiv發表文章，也對SARS-CoV-2基因組突變和重組情況進行了分析。研究人員除了分析公共資料庫上的109個SARS-CoV-2基因組之外，還分析了新完成測序的11個病毒基因組信息，他們認為整體突變程度較低，同時也發現了類似突變，並將120個SARS-CoV-2病毒分成G1型和G2型，分別對應上一項研究的S型和L型。譚文傑等人也認為尚不清楚這些突變是發生在疫情爆發之後，還是在動物宿主階段。另外，G1型和G2型均能在全球範圍內快速傳播，並不能確定誰更具優勢。
這些研究均認為，目前SARS-CoV-2病毒突變率整體偏低，也沒有發生重組。目前全球新冠肺炎病例已超過10萬，僅憑100多個病毒基因組顯然難以真實反映SARS-CoV-2病毒突變的全貌，而且很多國家沒有公布相關病毒基因組信息，或者只有少量基因組信息，使得對病毒突變檢測結果難以保證準確，因此急需更多國家、更多研究機構共享病毒基因組序列、流行病學數據和臨床癥狀等信息。
大家都不必慌，遺傳和變異是生物界不斷發生的普遍現象，也是物種形成和生物進化的基礎。突變對病毒來說也很普遍的事，是病毒對外界環境變化的適應。
什麼是變異？
病毒變異是指由於各種原因使病毒的遺傳物質發生改變。病毒的變異主要源於基因組的突變和重組。
基因突變(Genetic mutation)是指基因組中核酸的組成或結構發生改變。病毒複製中的自然突變率為10-3~10-9[1]，各種物理、化學誘變劑都可提高突變率，多種因素可誘發突變。
病毒基因重組(Genetic recombination)是當二種有親緣關係的不同病毒感染同一宿主細胞時，它們的遺傳物質發生交換，結果產生不同於親代的可遺傳的子代。
為什麼會產生變異？
病毒的自然突變是不可避免的。病毒由於沒有細胞結構，其遺傳穩定性易受周圍環境的影響。病毒沒有獨立的生命系統，寄生在活細胞中才能存活。病毒在細胞內繁殖，繁殖過程中核酸容易受到細胞內環境的影響而改變，這就決定了病毒的遺傳具有較大的變異性。自然環境、人體免疫對病毒的抵抗以及病毒自身的結構特徵都會影響病毒的變異。
變異的病毒與原來的野生型病毒特性不同，會產生病毒毒力、抗原性、溫度感受性、化學藥物敏感性、宿主範圍等方面的改變。此外，DNA病毒相對穩定，而RNA病毒由於沒有「糾錯」機制，在增殖過程中只求數量不求質量，更容易發生變異。
新冠病毒是不是越來越厲害了？
那麼，病毒為什麼被報道變異了，它到底變厲害了嗎？媒體的報道來源於發表於National Science Review上的一篇論文——「On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2」[2]。事實上，這篇文章僅是一個描述性研究，作者在文中的一些推論被媒體當做「定論」報道出來，有失偏頗。具體是怎麼回事呢，我們來看一下這篇文章。
這篇文章由北京大學生命科學學院陸劍課題組和中國科學院上海巴斯德研究所崔傑課題組合作完成。研究人員對資料庫中103個SARS-CoV-2樣本進行分析，發現了149個突變點。根據第28,144位對應的氨基酸，將103個病毒RNA基因組分為L型（T28,144位於亮氨酸Leu的密碼子中）和S型（C28,144位於絲氨酸Ser的密碼子中）兩種單倍體，其中，L型是主要類型（70％），S型是次要類型（30％）。
進一步研究發現，這兩個亞型表現出很大的時間和空間差異。S型是相對更老，更接近蝙蝠來源的冠狀病毒。L型病毒由S型病毒進化而來。
按理說，S型病毒應該在人群中傳播的時間更久，患病的人數應該更多。但是，現實卻並非如此，感染S型病毒的人遠遠少於感染L亞型病毒的人。因此，研究人員推測，L型侵略性、傳染性更強[3]。可以這麼理解，S型是年紀大的黑澀會，在社會打拚的久，世故懂分寸，知道怎麼不聲不響地使壞，黑澀會年紀大了生下了L型這個小壞蛋，青少年雖然沒有長者有心機，但是比年紀大的更有活力，於是L型到處亂跑，闖了不少禍。
但我們要認識到這篇論文僅僅是描述性分析，結論需進一步驗證，原因如下：
- 研究的病毒株數量太少，結果可能存在偏移。現在全球新冠肺炎的患者已經接近10萬，僅僅103個病毒株，遠遠不能代表整個病毒的整體。
- S型是如何演變成L型是不得而知的。
- 文章的結論僅來自基因序列改變的分析，103個標本中，發現149個突變點，對於有3萬多鹼基的新冠病毒來說，變化程度並不大。突變後的病毒是否發生變異，還要看其致病性、毒力、傳播力等方面的變化，還需進一步嚴謹驗證。
新冠就好像一個虛偽的小人，認識的越久，越讓我們嘗到苦頭，也就越明白它的陰險狡詐之處，你不能說變更壞了，你只是原來不了解他。
最近報道的新冠肺炎合併腦炎[4]、腎損害[5]等，並不是由於病毒變異了，變強了，而是我們對病毒的認識加深了：新冠病毒的一個關鍵受體——ACE2（血管緊張素轉化酶2），這種受體存在於多種人體器官，包括神經系統和骨骼肌，這可能是新冠病毒直接或間接引起神經系統癥狀的病理機制。ACE2在人體腎臟中也高水平表達，所以腎臟也是新冠病毒主要攻擊靶點之一。此外，新冠病毒不是新近發生突變而分化成L和S型，而是這兩個突變型在病毒爆發的早期可能就已經存在了。
是不是可以不關注病毒變異？
既然變異在病毒中是普遍存在的，那麼我們是不是可以不關注了？
流感病毒，是變異的典型，流感病毒不斷變異是導致流行性感冒反覆流行的基本因素。流感病毒具有血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA），很容易產生抗原變異。流感毒株不斷變異，逃避人體的免疫攻擊。鍾南山2018年說：「流感至今仍是我們無法預測的威脅。」 HIV也是一種RNA病毒，其遺傳多樣性與變異有關。這也是迄今為止艾滋病很難攻克的原因之一。
從病毒毒力方面來說，病毒的變異一般會出現兩種趨勢。第一種是病毒致病力越來越強，這種往往潛伏期短，癥狀嚴重，傳播力也強，但現代科學可以迅速隔離這種病人控制其傳播，在人群傳播層面被消滅。第二種是病毒的致病性越來越弱，甚至出現無癥狀感人者，那麼病毒的傳播就有可能更為廣泛。
此外，發生變異後，不同的新冠病毒的致病特點會有所不同，不同地方的病毒致死率可能不同。分析變異，有助於政府及時採取措施避免更多的人死亡。病毒的變異還有利於追蹤病毒傳播路徑及來源。
新冠病毒發生的突變，對疫苗設計有很大意義，對疫情診斷也很有價值。
不過目前來看，現有的突變並沒有影響到藥物研發、抗體製備和疫苗製備。
我們應該怎麼做？
事實上，隔離和醫療措施把L型的頻率降低，明白我們政府採取的防疫策略和治療措施是完全正確且富有成效的， 況非典後我們有了經驗，醫療水平和科學技術又大大進步了呢。新冠病毒即使毒力增強傳染性增強也一定會被控制，中國成功的經驗就證明這一點。
當年讓人聞風喪膽的非典，在政府和醫學界的嚴控下，僅半年就自然消退了，簡單的氣溫升高就能將其弱化。何況非典後我們有了經驗，醫療水平和科學技術又大大進步了呢。新冠病毒即使毒力增強傳染性增強也一定會被控制，中國成功的經驗就證明這一點。
我們要做的，就是做好自身防護 ，不信謠不傳謠，積極傳播科學的知識。保持對自然的敬畏，遠離野生動物。
參考
- ^賈文祥,李明遠,徐志凱等. 醫學微生物學（8年制第3版）[M]. 北京：人民衛生出版社，（供8年制及7年制「5+3」一體化臨床醫學等專業用）
- ^Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2, National Science Review, , nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036
- ^Wu A, et al. Mutations, Recombination and Insertion in the Evolution of 2019-nCoV. bioRxiv. Posted March 02, 2020.
- ^Ling Mao, Mengdie Wang, Shanghai Chen, et al.Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study medRxiv 2020.02.22.20026500;
- ^Anti-2019-nCoV Volunteers, Zhen Li, Ming Wu,et al. Caution on Kidney Dysfunctions of 2019-nCoV Patients. medRxiv 2020.02.08.20021212; doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.08.20021212
新冠病毒是單鏈RNA，因為RNA單鏈,所以結構不穩定,其中的一些鹼基很容易被取代,而DNA雙鏈相對來說比較封閉,不容易被破壞,所以RNA比DNA更易發生突變。
但是突變就一定變強嗎？不，這是未知的，它的變化有可能會讓它變得更容易殺死，也有可能是變得更具有傳染力，但是一般情況下，變異增加一種效果是沒有那麼容易的，很大程度就是不改變，因為變異到更強是沒那麼容易的。
Science：新冠病毒D614G突變株系複製能力和傳播性更強！
近日，來自美國北卡羅來納大學、威斯康星大學的研究人員在《Science》上發表了題為「SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo」的研究成果，其證實了新型冠狀病毒D614G突變株比疫情最初流行的病毒複製更快速，更易傳播，但並不會導致更嚴重的疾病，且該突變株仍適用於當前開發的針對原始株系的抗體。研究人員使用包含納米熒光素酶（nLuc）的SARS-CoV-2的野生型（WT）和D614G突變株系感染了四個易感細胞系，測量了感染後的熒光素酶信號並比較其生長曲線，發現與WT相比，D614G感染力高約3.7至8.2倍，而在其中2個細胞系中的峰值滴度略低。
為了評估D614G變體在人呼吸道中的複製能力，研究人員比較了其在多個人體來源的人鼻黏膜上皮細胞（HNE）、氣道上皮細胞（LAE）和小氣道上皮細胞（SAE）中的生長動力學，發現與WT相比，D614G病毒的感染複製競爭能力更強，可超出約10倍，且可以在HNE和LAE中高效複製。此外，研究人員還通過掃描和投射電鏡及免疫印跡等實驗，證明了活病毒中，D614G突變並未導致SARS-CoV-2形態，刺突裂解模式和體外中和反應特性發生明顯改變。
為了進一步分析D614G株系在體內的發病機理和體內複製適應性，研究人員利用WT和D614G感染hACE2轉基因小鼠和敘利亞倉鼠，檢測其病毒滴度和組織病理情況，結果二者處理的小鼠和倉鼠的肺部病變大小和組織學嚴重程度均無顯著差異。使用1：1比例混合的WT和D614G株系感染倉鼠後，檢測到在其肺部D614G佔據著主要地位，這也說明D614G突變讓病毒在動物肺部具有更強的競爭力。
然後研究人員使用兩種病毒分別感染8對倉鼠中的各一隻，對D614G在空氣中的傳播速度進行分析，發現暴露於D614G感染組的8隻未感染倉鼠中，有5隻在第2天就被感染並檢測到病毒脫落，而暴露於WT感染組的未感染小鼠則尚未被感染和病毒脫落。這表明，D614G比WT病毒的傳輸速度要快得多。
D614G變體對當前針對WT而開發的疫苗的功效是否有影響是研究人員關注的另一個問題。其檢測了兩種病毒株系對25個恢復期的人血清和6個RBD結合單克隆抗體的總體等效敏感性，結果表明D614G突變不會明顯改變SARS-CoV-2的中和特性，目前開發的針對WT的疫苗對D614G菌株仍有功效。
該研究的通訊作者Ralph S. Baric表示：「 SARS-CoV-2是一種全新的人類病原體，其在人類中的進化很難預測。而新的變種正在不斷出現，我們必須繼續追蹤和了解這些新突變對疾病嚴重性，傳播，宿主範圍和疫苗誘導的免疫力的影響，最大限度地保護公共衛生安全。」
新研究揭示D614G突變增強新冠病毒感染能力新機制
新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今仍在全球肆虐。目前流行的SARS-CoV-2中已廣泛出現了D614G突變體，並逐漸取代2019年的原始毒株成為主流病毒株，但導致該突變株超強的傳播和感染能力的機制並不清楚【1】。
2020年11月17日，孫強研究員與首都醫科大學黃紅艷教授研究團隊合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了題為"Bimodular effects of D614G mutation on the spike glycoprotein of SARS-CoV-2 enhance protein processing, membrane fusion, and viral infectivity"的文章【2】。
文章對介導新冠病毒感染的關鍵分子——刺突蛋白（S蛋白）進行了生物信息學分析，並就D614G突變後病毒的感染能力增強機制進行了系統研究。發現D614G突變可以通過雙模態的調控S蛋白三聚體的穩定性來促進病毒的感染。
研究人員首先通過對GISAID EpiCoV資料庫中9002個S基因序列進行序列比對，發現D614G是一個突出的突變，約佔已發現突變的90%(5583/6253)，位點特異性突變頻率&>62%(5583/9002)。同時，三維建模結果顯示野生型S蛋白第614位(D614)的天冬氨酸殘基與相鄰亞基的T859殘基可形成氫鍵並相互作用，而當第614位的D突變成G時，側鏈丟失，消除了亞基間的氫鍵。
進一步研究發現，在未與ACE2受體結合的情況下，G614突變體中三聚體的表達量高於D614野生型；一旦與ACE2受體結合，G614突變體中三聚體的表達量顯著降低。表明未與受體結合時，G614突變能夠增加病毒粒子上的S-三聚體穩定性，而當與ACE2受體結合時，則促進了S-三聚體的解離，從而增加介導膜融合的S2片段暴露(圖1)。在細胞學水平，G614突變對S蛋白穩定性的影響顯著增強了病毒顆粒和靶細胞膜的融合，以及對靶細胞的感染（是野生型的3.1~5.6倍）。
本研究首次提出D614G突變增強新冠病毒感染力的雙模態調節理論，即「增加遊離病毒顆粒表面S-三聚體穩定性，同時促進結合於靶細胞表面病毒S-三聚體的解離」（圖2），為D614G突變病毒株的防治提供了新思路。
《細胞》：D614G突變之後的S蛋白表現出更開放構象，更易與ACE2結合
不久前，科學家注意到新冠病毒中的一個特殊的突變D614G，有該突變的毒株不僅迅速成為了目前流行的主流毒株，美國兩家頂級研究機構更是證實，這種突變會使新冠病毒的感染能力暴增到未突變毒株的9倍。
9月15日，《細胞》雜誌發表了一項新研究，科學家們通過冷凍電鏡揭示了新冠病毒D614G突變S蛋白的結構，發現D614G其實反而降低了S蛋白與ACE2的親和力，但是突變之後的S蛋白表現出了更加開放的構象，更容易與ACE2結合。該論文的研究團隊來自Broad研究所、賽默飛世爾科技、再生元製藥。
自從新冠病毒出現，科學家們就一直在關注它的進化。根據GISAID截至6月25日的數據，我們已經發現了12379個單核苷酸多態性（SNPs），其中6077個只在資料庫中出現過1次，亮相頻繁的SNP則只有4個。其中一個就是編碼了S蛋白D614G突變的A23403G。
這種突變最早在2020年1月底出現。由於疫情早期缺乏測序數據，現在A23403G的地理起源已經不可考證，更值得關注的是，目前報告的所有數據中，D614G突變佔比74%，近期測得的數據更是顯示它已經傳遍全球。D614G如此大的威力，無疑得益於它更強的感染能力。
研究者用假病毒感染了不同的人類細胞，測得數據顯示，D614G突變毒株感染Calu-3人肺上皮細胞的能力增強了6倍，感染Caco-2結腸上皮細胞能力提高了4倍，而對表達外源ACE2和TMPRSS2的HEK-293細胞核SupT1細胞，D614G突變毒株的感染能力更是增長到了未突變毒株的9倍，與之前的研究數據一致。
研究者還用其他哺乳動物細胞進行了測試，比如中華菊頭蝠、馬來亞穿山甲、家貓、狗，結果顯示D614G突變同樣可以增加感染性，說明它的作用不是特異針對人類的。
但是，實驗數據顯示，D614G的存在並不影響到S蛋白的生產、加工以及組裝成病毒顆粒。顯然它的作用發揮在病毒進入靶細胞期間。
研究者發現，在25℃下，D614G突變S蛋白與ACE2結合速率其實和未突變的差別不大，但是二者的分離速度卻快了4倍，從結果來說，D614G突變S蛋白與ACE2的親和力反而是降低了5.7倍；在37℃下，D614G突變S蛋白與ACE2的結合進一步降低，解離更快，二者親和力再次下降到之前的1/5。
研究者決定動用低溫冷凍電鏡（cryo-EM）來徹徹底底地看一看，D614G到底帶來了什麼改變。
S蛋白在自然情況下結合成三聚體，S蛋白與ACE2結合的關鍵區域RBD則位於花心。這三片花瓣其實可以獨立地展開或閉合。根據此前的研究，想要結合ACE2，開放構象是必須的，因為在封閉構象下，RBD是不能完全暴露的。S蛋白由S1、S2兩個亞基組成，D614G位於S1上。
通過冷凍電鏡，研究者們發現，原來D614的位置正好在兩個原聚體的交界處，它的側鏈會與相鄰原聚體的T859側鏈形成一個氫鍵。當研究者把D614G的S1亞基與正常封閉構象的S1對比，發現NTD和INT兩個原聚體分別向外移動了6 和4 ；與開放構象對比，NTD原聚體也向外移動了3 。
進一步研究的發現就更有趣了。研究者對D614G突變S蛋白的構象和未突變S蛋白的構象進行了分類，發現未突變蛋白基本只有兩種構象，全封閉構象和一瓣打開的開放構象；而D614G突變蛋白能夠分類成四種構象，從全封閉構象到三瓣「花瓣」全部打開全開放構象。
再看比例，D614G突變中僅有5%的S蛋白是全封閉構象，36%有一個原聚體展開，39%兩個原聚體展開，20%則是全開放構象。
幸運的是，研究者們測試了四種針對S蛋白RBD的全人源單克隆抗體，發現這些已經進入臨床研究的單抗對D614G和未突變蛋白的中和效力是相似的，也就是說D614G有可能不會影響當前的疫苗研發。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00392-4?www.nature.com參考資料：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31229-0#%20?www.cell.com推薦閱讀：
