世界上第二例艾滋病治癒被確認，我們離攻克艾滋病還遠嗎？ 購買該鹽選專欄查看完整 50 篇內容
究，跟進了去年那位神奇的「倫敦病人」治療最新進展。作者對患者病情改善的評估從「長期緩解」改為了「治癒」，並確認 「倫敦病人」是世界上第 2 例被治癒的艾滋病患者。
去年3月的時候我們評論了Nature關於倫敦病人的最初的報道。 而這次的倫敦病人，目前已知只是在血液中沒有檢測到病毒。要知道第一例艾滋病治癒的柏林病人，可是自2007年後，在長達12年的時間裡，血液，大腦，淋巴組織，腸道，肝臟等常見HIV病毒庫中，都沒有檢測到任何HIV病毒。 我們提到的研究 沒有HIV潛伏庫中的病毒載量，並說當時媒體吹治癒為時過早。 但這次倫敦病人給出了滿意的答卷[1]。 首先停葯後血液中檢測不到病毒的時間增長到了30個月，得到更加長期的緩解。此前柏林病人停葯3.5年無複發被定義為治癒，倫敦病人的停葯時間兩年半也差不多。 第二點，也是最重要的一點。研究人員首次檢測了常見潛伏庫中HIV病毒的載量，之前回到中提到了淋巴結，腸道系統，和神經系統是HIV患者中最常見的病毒庫，也是導致各種抗艾療法失敗的主要原因。這次Lancet的文章檢測了精液，腦脊液和腸道各部位活體穿刺樣本中的HIV病毒，全部顯示陰性。雖然淋巴結中檢測到了極少量HIV包膜和結構蛋白基因，以及長尾末端序列（分別為26.1，5.1和33個拷貝每百萬細胞），但沒有檢測到HIV增殖必備的DNA整合酶。 加上T細胞對HIV特異性免疫反應的消除和HIV抗體親和力的下降都足以證明瞭該患者體內的艾滋病得到了「臨牀治癒」，這次的確可以得出治癒的結論了。 此前Nature Medicine在賀建奎事件後玩了一波烏龍之後證明CCR5-?32對人類預期壽命沒有顯著影響[2]，說明該方案更加可行。 但目前倫敦病人療法的死亡率較高，異體幹細胞移植本身存在配型和排斥反應的問題。 更重要的是CCR5-?32突變只在白人中流行，在歐洲各國純合子突變率為1-2%左右，中國人純合子攜帶者僅為人口的0.23%[3]，骨髓移植可是要配型的，在黃種人和黑人種羣中去哪找這麼多捐贈者？ 所以倫敦病人的治癒更加證實了北京大學鄧宏魁教授的思路是正確的。 他們此前在NEJM發表的論文[4]證實了通過基因編輯敲除成體造血幹細胞的CCR5後進行移植的安全性。 我們的之前回答中說道鄧宏魁教授的研究證明瞭CCR5編輯過的造血幹細胞能夠在體內持續產生CCR5缺失的T細胞，在實驗結束時存續了600天，而且沒有出現明顯的副作用，同時沒有檢測到CRISPR的脫靶效應。 雖然樣本量很小，而且沒能治癒患者的艾滋病，但可能是由於基因編輯效率僅僅為5.2%到8.28%。在保證沒有脫靶的情況下如果能將基因編輯效率提高，鄧宏魁教授給出的幹細胞療法將會極具優勢。 如果能夠實現使用編輯過成體造血幹細胞進行艾滋病治療，可用的骨髓庫範圍會遠遠大於柏林病人和倫敦病人的情況，而且這還遠遠不是終點。 讓鄧宏魁教授聞名於世的除了他發現CCR5作為HIV受體的光輝事蹟[5]，就是他的小分子誘導重編程了。如果鄧宏魁教授再進一步，使用成體細胞重編程得到自體全能幹細胞，再分化成造血幹細胞進行移植，這將直接解決CCR5突變造血幹細胞的來源問題，可能這種方案纔是「倫敦病人」療法的終極形態。 在這條路上，不得不說中國研究人員已經走在世界前列了。 以上內容均由ViaX鹽趣在線科研教育簽約導師提供 責任編輯：趙晨旭（郵箱：[email protected]如需交流、轉載、供稿、合作請郵箱聯繫，並註明單位、職位及姓名） @ViaX鹽趣科研教育，你的科研技能、論文產出培養專家。提供哈佛、伯克利、耶魯等常青藤教授帶領科研、實習、小組研討項目；產出國家級/EI/SCI論文、推薦信等，以大幅提升海外名校錄取率、申研競爭力。讓你在家也能享受海外前沿教育形式與學術成果。歡迎大傢俬信諮詢！ 一年前的回答，實際上說的就是這個病例。 現在看來可以給出「屬實」這個說法了。 平白多一篇論文[1]，你說香不香，手動狗頭.jpg。 【1】HIV患者得了霍奇金淋巴瘤，經過放療後移植了骨髓幹細胞； 【2】幹細胞本身是CCR5 delta 32突變的，也就是不能被HIV感染的（CCR5是HIV的輔助受體）； 【3】現在刊文正式斷定「治癒」，超過18個月血液中檢測不到病毒； 這兩例病人相似之處都是——先感染了HIV，隨後又得了血液系統的腫瘤（白血病 vs 霍奇金淋巴瘤），在治療血液腫瘤時進行了移植（骨髓 vs 幹細胞），然後都是在停葯後，檢測不到HIV了。 2019年Nature文章發表時[2]，Science的述評裏的圖注就很有意思了—— Timothy Ray Browns HIV cure may no longer be unique. 也就是說 柏林病人（蒂莫西·雷·布朗）的HIV治癒不再唯一，有伴了。 ———————— 作者當時發表Nature的時候說要再等兩年沒有反覆，看來作者自己還是等不及（手動狗頭.jpg ×2）—— 關於這一點，研究作者（也就是Prof. Ravindra Gupta）將在美國西雅圖舉行的逆轉錄病毒和機會感染大會（CROI）上進行報告【明天：2019-3-6, BJ】，並在Nature上發表。持續18個月後，患者血液裏檢測不到HIV了。但作者認為目前使用「治癒」還談不上，如果再等兩年沒有反覆，那時候可以討論是不是真「治癒」了。 首先是回顧之前的治療方案，整個時間線列如下： 本次病例報告跟進更新了從Nature文章（2019.3）開始的之後12個月（總共時間到了29個月）。 繼續觀察12 個月之後，血漿中 HIV DNA或者RNA病毒載量均低於檢測限而無法被檢測到。移植造血幹細胞形成的嵌合率可以接近100% 的比例（供體幹細胞來源分化的血細胞佔整個外周血血細胞的比例）；患者的 CD4 細胞計數恢復到正常水平（CD4是HIV的靶細胞，評判AIDS的標準就是CD4 和CD8細胞的比例倒掛）。 但是患者因為是移植，所以之前使用了免疫抑製劑，並且當時Nature 報道就提到了，患者本身就有的兩種潛伏的皰疹病毒被激活。EB病毒（Epstein–Barr virus，EBV) 和巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV），但 CMV 病毒DNA載量在移植 18 月後降低，但EBV的病毒DNA載量沒有顯著降低。 關於皰疹病毒的專欄文章： Vigorous Cooler：接吻病的元兇——EB病毒（上）。 患者在後續觀察期間沒有服用免疫抑製藥物，也沒出現移植物抗宿主病（graft versus host disease，GvHD）。數字微滴 PCR（Droplet Digital PCR）手段在 CD4 細胞中檢測不到HIV-1 前病毒的長末端重複序列（LTR）【註：前病毒代表整合至染色體DNA的HIV基因組全序列】，但在記憶性 T 細胞中能夠檢測到少量的 HIV-1 LTR，說明還可能有一定的潛伏病毒殘留。但是對之前報道的病毒存儲庫（比如一些免疫特赦部位，睾丸，大腦）的樣本，通過精液、腦脊液檢測沒有檢測到病毒載量。 在T細胞大量存在的淋巴結進行檢測能夠擴增到極微量的膜糖蛋白基因（env）、LTR 和結構蛋白基因（gag），但沒有DNA 整合酶，說明 HIV 的基因組含量非常低而且似乎不是完整形態，鏈病毒包裝的信號ψ也是缺失的，也就是說病毒複發的可能性非常低，因為可能就不能產生子代病毒。 對「倫敦病人」體內的抗體進行檢測可以發現—— HIV 抗體還存在一部分（標準ELISA），但這些抗體親和力（Avidity，結合抗原的能力強弱）明顯下降，低靈敏度的ELISA幾乎檢測不出來，表明了患者的艾滋病已經臨牀治癒。 作者用了一種數學模型進行了模擬，認為在嵌合率達到 90% 的情況下可以實現「長期緩解」（幾率＞ 99%）。「倫敦病人」的嵌合率長時間穩定在 99%以上，所以作者根據之前「柏林病人」的治療史認定「倫敦病人」的艾滋病已被治癒。 另外幹細胞移植可不便宜，而且個體能不能耐受也是不一定的。 再說全球這麼多HIV患者，不可能都通過這種方式進行治療。 全軍造血幹細胞移植中心主任、血液病專業委員會副主任、國家科技進步一等獎獲得者、中國科學院院士候選人、解放軍總醫院第五醫學中心（原307醫院）陳虎教授7月24日下午因突發心臟病搶救無效，與世長辭！陳虎教授一路走好！ 而陳虎教授生前正與北京大學幹細胞大牛鄧宏魁共同在治療艾滋病領域探索，他們的研究成果為將CCR5基因編輯的HSC移植轉化為臨牀的HIV治療提供了證據，這對於臨牀上的應用打下了堅實的基礎。攻克艾滋病也成為陳虎的一大未完成的遺願。 通過基因編輯（CRISPR 技術）的手段編輯造血幹細胞（HSC）中的 CCR5 後進行移植，這樣的操作可以規避倫理障礙，並且已經發表，證實了其安全性[3]。目前的困境在於基因編輯的效率，如果效率能得到大幅度提升，很可能能讓「柏林病人」和「倫敦病人」的方案得到成為更普及的手段。 不過，AIDS作為一種傳染病，阻斷傳播途徑 就完全可以避免感染—— 歡迎關注公眾號——SX_virology 艾滋病的高死亡率往往讓人「談艾色變」，但是艾滋病的治療方法和預防手段也在與時俱進。從第一位第二位治癒病例的出現，到越來越多的患者保持長久壽命和相對穩定的生活，科技讓人類對艾滋病可治癒的那一天充滿希望。 1959 年，剛果還是西歐國家的殖民地。它日後的首都，這個中部非洲最大的城市——金沙薩，當時還被稱作利奧波德維爾。 在當地，一名班圖族（Bantu）男子被診斷出了鐮刀型紅細胞貧血癥（sickle cell anemia），一種遺傳因素導致的血液疾病。從他身上抽取的血樣，存在了一個血清庫中。 同年，在剛果萬裏之外的加拿大，一名小男孩基坦·杜加剛滿 6 歲。 10 月，一場詭異事件發生了。 在加州洛杉磯的一所醫院裡，大夫們正在忙碌。他們接待了幾位前來就診的病患。事後證明，這些患者非比尋常。 曾經，這些患者十分健康，有些還孔武健壯。如今，他們卻出現了各種癥狀。他們的喉嚨裡布滿了白色凝乳狀真菌，幾乎阻塞了食管；肺部出現了腫脹，呼吸困難得接近窒息；身上生出了紫黑色的斑斑塊塊，彷彿周身被毒蟲咬過一般…… 診斷結果顯示，他們的免疫系統幾近崩潰。 醫生們用上了當時最先進的醫療手段，希望能挽救這幾條瀕死的生命。然而回天無力，一名 33 歲的患者在發病僅僅 4 個月後，就在痛苦之中與世界告別。 幾乎在同一時間，在當地的西達賽奈醫學中心（Cedars-Sinai Medical Center），一名 20 多歲的華裔見習醫生也接觸到了這樣的怪病案例。他叫大衛·何，中文名是何大一。 在洛杉磯醫院，這種可怕的疾病的成因仍然撲朔迷離。醫學界開始了正本清源的事後調查。 6 月，亞特蘭大的美國疾病控制中心率先表態。在《發病率與死亡率週刊》（Morbidity and Mortality Weekly Report）上，它發表了關於這些怪病的報告。這種怪病有了歷史上第一次正式記載。 1982 年，這種疾病有了名字：獲得性免疫缺陷綜合徵（acquired immunodeficiency syndrome）。根據其英文簡稱 AIDS，人們將它稱作「艾滋病」。幾年後，國際病毒分類委員會正式確認了導致艾滋病的元兇，一種被命名為「人類免疫缺陷病毒」（human immunodeficiency virus）的病毒，簡稱 HIV。 科學家逐漸發現，HIV 感染人體後，會在人體內高速複製，破壞支撐人體免疫功能的 CD4-T 淋巴細胞，導致其數量逐漸下降。免疫機能崩潰，人體便無法抵禦各種疾病的侵襲，最終怪病纏身，徹底崩潰，等待這副皮囊的便只剩了死亡。 效果圖：血液中的 HIV （圓餅狀物體為紅細胞，表面多刺的球形物體為 HIV） 基坦·杜加死了。在有些人看來，他總算死了。 杜加的死因，是艾滋病引發的腎功能衰竭。在大眾眼中，正是這位萬惡的「零號患者」，將可怕的艾滋病從非洲帶到了北美。 死前 4 年，醫生警告杜加：他染的怪病會通過性接觸傳播。然而，這名加拿大空乘人員玉樹臨風，瀟灑倜儻。據杜加自己估計，他每年都會有 100 多名性伴侶，一生的性伴侶總數超過 2500 名。整個北美都遍佈了他尋歡的足跡。 醫生不斷勸誡，他卻充耳不聞，繼續尋歡作樂，直至死去。 美國《時代週刊》「年度風雲人物」揭曉了，得獎的是何大一。 作為著名的「雞尾酒療法」（cocktail therapy）的發明者，這一殊榮他當之無愧。迄今，這一療法是控制艾滋病最有效的方法之一。 這一療法的發明基於一種觀察：在傳播和繁殖過程中，艾滋病病毒變異非常迅速；一旦病毒產生耐藥性，藥物便失去所有效力。何博士想出了「以三敵一」的新招。聯合使用三種或以上的抗病毒藥物，通過施加不同的選擇壓力，共同治療艾滋病。病毒縱然機變百出，也很難拆解排山倒海又撲朔迷離的攻勢。 病毒的複製被抑制住了。這個發現轟動了整個醫學界。 何博士將這一療法和相關成果專利以專利費每年 1 美元的價格轉讓給了中國，這一無私的決定使得中國患者受益至今。 尹燁 作者 共 50 節 · 已更新至 50 節 您需要知道的是，這2個艾滋治癒病例都是通過骨髓幹細胞移植治好的。這種治療方法不僅非常昂貴、複雜且充滿風險，更驚人的是它的難度——必須在極小比例的人羣中，找到完全匹配的捐贈者，捐贈者還必須恰好存在CCR5基因突變，使他們對艾滋病毒產生抗體、完全免疫。這種兩種極小概率事件同時發生，難度非常大，所以全世界無數精英用10年時間才能治癒2例艾滋患者。 在很多人的潛意識裡，得了艾滋病就等同於宣判了死期。但是最近，國際頂級醫學期刊《柳葉刀》確認，一位英國艾滋病患者在接受幹細胞移植後，體內的艾滋病病毒竟然消失了！而且經過共30個月的觀察，這個「倫敦患者」的血液、淋巴組織、腸道組織中均未發現病毒，被正式宣佈治癒，這也是繼2007年的「柏林病人」後，全世界第2位被治癒的艾滋病患者。 消息出來後，有人就問，既然2007年就有了第一例治癒，為什麼隔了這麼久才治癒了第二例，還這麼隆重。今天就向各位看官剖析這件事的來龍去脈，包括艾滋病的治療現狀，這兩個患者的治療方案，以及大家最關心的，這個方案能不能大面積推廣，讓更多人受益。 首先要澄清兩個很容易混淆的概念——艾滋病病毒（HIV）和艾滋病（AIDS），不是所有感染艾滋病病毒的人都會發展成為艾滋病，它是感染艾滋病病毒的最後一個階段，也就是最嚴重的一個階段。HIV是一種破壞免疫系統的病毒，跟細胞相比個頭非常小。 這張圖片來自電子顯微鏡，外面密密麻麻的黃色小點就是HIV病毒，中間藍色巨大的細胞就是人體的免疫細胞。一旦這些HIV病毒成功侵入，就能夠殺死免疫細胞，我們的免疫系統就會受到很大的破壞。 如果感染HIV病毒而不接受任何治療，一般幾年之後就會發展成為艾滋病。艾滋病患者的免疫力都被破壞得很嚴重，抵抗力很差，甚至一場感冒就會致命。 現在醫學界經過近20年的發展，已經有了以抗逆轉錄酶藥物為代表的很多非常厲害的抗病毒藥物，可以控制艾滋病的發病。如果在感染艾滋病病毒的初期就進行嚴格的抗病毒藥物治療，其實是不會發展到最嚴重的艾滋病的階段，患者的壽命甚至生活都不會受太大影響的。 根據聯合國發布的一份名為《終結艾滋病》的報告，截至2017年7月，全球約有3670萬人感染了艾滋病病毒，其中有1950萬人獲得了挽救生命的抗逆轉錄病毒藥物的治療。這是有史以來第一次有一半以上的艾滋病病毒感染者得到了治療。 13年前，歷史上第1位艾滋病患者在柏林被治癒，他也因此被稱為「柏林病人」。這位幸運的患者到底接受了什麼治療呢？跟大家第一印象不同，「柏林病人」實際上非常不幸。他先在1995年確診了艾滋病，每天靠服用藥物來抑制病毒的蔓延。好不容易控制住了病毒，結果2006年又患上急性骨髓性白血病，如果不進行骨髓移植，可能撐不過一個月！ 我們知道艾滋病和白血病在當時都是致死率很高的疾病，為了治療白血病，他接受了骨髓移植，竟然同時治好了白血病和艾滋病。聽起來很像奇蹟，有沒有？ 這是因為他移植的骨髓非常特殊，裡面有一個基因變異。 HIV病毒需要藉助細胞表面的一種蛋白才能入侵免疫細胞，這種蛋白叫做CCR5，它是人體細胞表面正常存在的。但是，極少數歐洲白人（1%）的CCR5基因存在變異，對艾滋病天生具有抵抗力，即使接觸HIV病毒也不會感染。 非常巧合，柏林病人的那個骨髓捐獻者，就存在這種變異。當他把骨髓捐獻後，柏林病人細胞表面的CCR5蛋白也慢慢變異，於是他體內的HIV病毒沒有辦法攻擊免疫細胞，也沒有辦法繁殖，最終被消滅掉了。接受了骨髓移植治療之後，柏林病人沒有再進行任何的抗病毒治療，而他的體內也沒有再檢測出任何的HIV病毒。 之後的13年裏，科學家和醫生們一直在試圖複製這個案例，他們找到了許多同時患有艾滋病和白血病的患者，再找到具有CCR5基因變異的骨髓捐獻者，但是都沒有成功。 直到這個「倫敦病人」出現，這位患者跟柏林病人一樣，同時患有白血病和艾滋病，然後接受了擁有CCR5基因變異的骨髓移植。他之後不再服用任何的抗病毒藥物，持續追蹤了30個月，都沒有檢測到HIV病毒。 所以大家能理解，為什麼時隔10年才治好了第2例患者，因為這個過程太曲折了；也能理解為什麼科學界這麼激動，因為這說明柏林病人不是唯一的特例，是可以複製的。 可為什麼這兩個病人能夠治好，其他同樣的病人身上並沒有出現這樣的結果，學術界還沒有給出一個確切的原因，還需要進一步研究。 全世界每年有近100萬人因艾滋病毒感染死亡。大家很關心，這種療法能廣泛複製，造福國內廣大艾滋病患者和病毒感染者嗎？很遺憾，現在幹細胞移植治療還不能作為標準方案廣泛推廣。這是因為—— ①骨髓移植是一個非常昂貴、複雜且充滿風險的治療手段，治療後還有術後排異等很多併發症。這兩位患者利用幹細胞移植都是治療癌症（白血病）並非艾滋病毒，如果為了治癒艾滋病去做骨髓移植的話，其實得不償失。 ②目前艾滋病抗病毒藥物治療十分成熟，病人和感染者每天僅需服用一粒藥物，並且嚴格遵守醫囑，定時定量規律用藥，就能把病毒壓制在極低的水平，延長壽命達50年以上，對生活質量不會造成太大影響。 所以對我國來說，通過教育提高艾滋病人和感染者的治療信心，改善渠道讓儘可能多的患者能獲得抗病毒藥物，有效溝通讓患者在專業人士指導下按時、定量、規範地服用這些藥物，是更緊迫更值得花精力去做的。 至於這兩個治癒案例本身，意義仍然重大。一是給全社會樹立了艾滋病可以治癒的信心，二是可以指導學術界更多啟發，比如嘗試修改CCR5蛋白質能夠讓人體自動的抵抗艾滋病，開發新的靶向治療方法。如果最終能找到一個對身體傷害比較小，同時又能改變CCR5基因的治療方法，那就對所有艾滋病患者都有影響啦。 [1]本報見習記者 辛雨. 治癒艾滋病，又前進一步[N]. 中國科學報,2019-07-12(003). [2]曲喜英. 「倫敦病人」治癒的道路任重而道遠[J]. 張江科技評論,2019,(3). [3]秦嶺,李太生. HIV感染真的被「治癒」了嗎?[J]. 協和醫學雜誌,2019,(3). [4]陳蓉,盧洪洲. 艾滋病「功能性治癒」治療策略研究進展[J]. 新發傳染病電子雜誌,2018,(3). [5]全球第二例艾滋病患者治癒 骨髓移植並非普遍治療方案[N] 第一財經, 2020-03-11 2020 年 3 月 10 日，Ravindra K. Gupta 團隊在 Lancet HIV 發表題為 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report 的研究 [2]，跟進了去年那位神奇的「倫敦病人」治療最新進展。 在這項最新研究中，作者對患者病情改善的評估從「長期緩解」改為了「治癒」，並確認 「倫敦病人」是世界上第 2 例被治癒的艾滋病患者。 圖源：Lancet HIV 「柏林病人」不再孤單 1995 年，一位名叫蒂莫西?雷?布朗（Timothy Ray Brown）的男性被確診患上艾滋病。艱難求生十一年後，可憐的布朗再被確診為急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，AML），死神的鐮刀終於揮向了這位苟延殘喘的艾滋病病人。 在街頭微笑的樂觀的 Timothy 但布朗和他的醫生並沒束手就擒，來自柏林的醫生 Gero Hütter 決定進行一次大膽的治療，他從 60 名骨髓捐贈者中挑選出一名特殊的捐贈者，這名捐贈者攜帶 CCR5-Δ32 突變。 CCR5 此前被現北京大學鄧宏魁教授證明是 HIV 病毒侵入 Τ 細胞的主要受體。有 1% 的歐洲人天生攜帶 CCR5-Δ32 的突變。後來的研究發現，這種突變讓他們先天對 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。 鄧宏魁教授此前相關論文，圖源：Nature 布朗的骨髓移植手術非常成功，他的白血病也隨即痊癒。更令人驚訝的是，他體內的 ΗΙV 病毒下降到了檢測不到的水平，也無需再服用抗逆轉錄病毒（ART）來抑制 ΗΙV 病毒，布朗也存活至今。 在 2019 年 3 月 8 號以前，布朗被認為是世界上第一位也是唯一一位被治癒的艾滋病患者，也因此被稱為「柏林病人」。 去年 3 月 8 號，劍橋大學的 Ravindra K. Gupta 教授帶領團隊在 Nature 發表了題為 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation 的論文 [1]，讓孤獨的柏林患者有了陪伴。 圖源：Nature 文章報道英國倫敦一位同時患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病的病人在接受來源於 CCR5-Δ32 捐贈者的造血幹細胞移植後的 16 個月內，不僅霍奇金淋巴瘤康復了，患者血液內也沒有再發現艾滋病病毒。 隨後該患者進行了停止服用 ΑRT 藥物 18 個月，在論文投稿前血液內也沒有發現艾滋病病毒。研究人員認為這位「倫敦病人」的艾滋病得到了「長期緩解」，他很有可能成為艾滋病被治癒的第二例患者。 時隔一年，「倫敦病人」最終被確認為世界上第 2 例被治癒的艾滋病患者。 「倫敦病人」用 30 個月重現奇蹟 圖源：Lancet HIV 在此前 Nature 的文章中，研究人員只報道了停止服用 ART 藥物後 18 個月血漿中的 HIV 病毒載量。本次文章跟進報道了 19 年 3 月到 20 年 3 月之間的進展，將時間延長到了 30 個月。 在新增的 12 個月期間，血漿中 HIV 病毒載量依舊低於檢測限而無法被檢測到。移植造血幹細胞形成的嵌合現象依然可以達到 99% 的比例；患者的 CD4 細胞數也恢復到正常水平。 患者在這期間體內依舊出現了和 Nature 報道中一樣的第四型人類皰疹病毒（Epstein–Barr virus，EBV) 和巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV），但 CMV 病毒載量在移植 18 月後降低。 患者在這期間沒有服用免疫抑製藥物，並沒有出現移植物抗宿主反應（graft versus host disease）。微滴數字 PCR（Droplet Digital PCR）顯示 CD4 T 細胞中無法檢出 HIV1 前病毒的長末端重複序列（HIV-1 LTR），但在記憶 T 細胞中檢測到少量的 HIV-1 LTR。 在 Nature 研究中檢測血漿的基礎上，研究人員在此次研究中特意檢測了多個 HIV 潛伏庫中是否存在 HIV 病毒。精液、腦脊液和穿刺組織活檢中 HIV 病毒載量都低於檢測限，呈現陰性。 淋巴結中檢出少量 HIV 膜糖蛋白基因（env）、LRT 和結構蛋白基因（gag），但沒有檢測到的 DNA 整合酶，證明 HIV 基因組含量低且不完整。RT-PCR 也顯示出相似的結果，同時證明瞭 HIV 包裝信號 ψ 的缺失。這意味著這些少量的 HIV 基因不足以導致 HIV 複發。 圖源：Lancet HIV 研究人員隨後檢測了患者體內 CD4 和 CD8 T 細胞對 HIV gag, EBV 和 CMV 的特異性免疫反應。發現患者的 T 細胞只對 EBV 和 CMV 產生免疫應答，而對 HIV gag 無響應。 圖源：Lancet HIV 進一步研究發現，儘管患者體內依舊存在一定量的 HIV 抗體，但這些抗體親和力出現了明顯的下降，這些證據一起證明瞭該患者的艾滋病已經獲得臨牀治癒。 圖源：Lancet HIV 研究人員使用數學模型對患者緩和的概率進行模擬，認為在 90% 嵌合的情況下實現「長期緩解」的概率高於 99%。而目前該患者嵌合率長時間穩定在 99%，作者根據此前「柏林病人」的治療史認為，「倫敦病人」的艾滋病已經被治癒。 該論文再次證明瞭利用 CCR5 突變的造血幹細胞移植治療艾滋病的可能，也為今後相關療法的臨牀實施提供了經驗和指引。 更重要的是，在 HIV 疫苗和藥物研究屢敗屢戰的今天，「柏林病人」的奇蹟被「倫敦病人」重現，給了全世界 3800 萬艾滋病患者帶來新的希望。 CCR5 的故事仍在繼續 由於艾滋病目前暫時沒有有效治癒方法，人們對艾滋病的看法已經到了談「艾」色變的地步。每次關於艾滋病的進展都能在學術界內外引發熱烈的討論，近幾年來關於 CCR5 的故事更是跌宕起伏。 在「倫敦病人」被報道之前，南方科技大學的賀建奎教授就使用瞭如日中天的 CRISPR 技術對艾滋病患者的胎兒進行了基因編輯。 他敲除了嬰兒體內 CCR5 以讓嬰兒獲得類似於「柏林病人」和 CCR5-Δ32 突變攜帶者一樣的艾滋病免疫。可他冒進的行為因為倫理學爭議和偽造實驗倫理審批手續引發了世界科學界的震蕩以及所有科學家的聲討。去年，賀建奎因此被判入獄三年。 圖源：Nature Medicine 在賀建奎事件和「倫敦病人」公佈之後，學界對 CCR5-Δ32 突變的安全性展開了研究。 來自加州大學伯克利分校的 Rasmus Nielsen 和 Xinzhu Wei 在 Nature Medicine 發表了題為 CCR5-?32 is deleterious in the homozygous state in humans 的論文 [3]，報道 CCR5-?32 純合子會導致 21% 的全因死亡率的增加。該論文引發熱議後，因為數據和其他研究衝突且分析方法有誤最終被撤稿。 圖源：Nature Medicine 戲劇性的是，幾月後包括該文原作者在內的研究人員在重新分析數據後再次在 Nature Medicine 發表了題為 No statistical evidence for an effect of CCR5-?32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章 [4]，聲明沒有證據表明 CCR5-?32 突變會影響攜帶者的壽命，為相關研究掃清了部分障礙。 圖源：NEJM 除了使用 CCR5-?32 突變攜帶者的造血幹細胞，CCR5 的發現者，北京大學鄧宏魁教授的研究組、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎研究組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊研究組合作，在 ΝΕJM 發表了題為 CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia [5] 的研究，報道了使用 CRISPR 技術編輯造血幹細胞中的 CCR5 後進行移植以規避倫理學和安全問題的方法，該方法有望將「柏林病人」和「倫敦病人」量產，幫助更多的艾滋病患者。儘管研究中的編輯效率不高，但該技術的安全性和潛力已經在研究中得到證實。 本次「倫敦病人」被治癒也進一步證明，鄧宏魁教授和不幸病逝的陳虎教授選擇的道路是正確的。
「北京病人」離我們並不太遠。
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參考
簡單說一下論文的主要內容——
那怎麼評判這種幹細胞治療的效果呢？
不過要看到——
雖然看到這種方式已經可能成功兩例了，但是要清楚。這麼多年了，才只有兩例！！
那有沒有更便宜、更方便的方法呢？
潔身自好，健康你我。
參考
1959 年·剛果·金沙薩
1980 年·美國·洛杉磯
1981 年·美國·亞特蘭大
1984 年·加拿大·魁北克
1996 年·美國·紐約
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1. HIV感染≠艾滋病
2. 艾滋病的常規治療
3. 否極泰來，艾滋病的治癒之路
4. 中國艾滋病人能借鑒嗎
參考資料
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