咖啡喝久了會不會就沒用了？

本人生競黨，近期準備聯賽打算熬熬夜，可是怕早上上課困，每天來杯咖啡似乎管用（不知是不是心裡作用），但我也知道這玩意可能會跟毒品一樣是受體下調啥的，擔心喝久了又跟之前一樣早上沒精神了。。。所以有沒有有類似經歷的大佬們告訴我這種情況到底會不會發生？

謝邀。

先說結論，會，但因人而異。

目前的回答比較偏重於個人的主觀感受與體驗，大致搜索了一下國內的期刊也沒有什麼針對咖啡因耐受(Caffeine Tolerance)這個問題的文章，而事實上，歐美國家的Coffee addict們很早就對這個問題做了深入的研究。

首先我們需要確定是否真的客觀存在咖啡因耐受的現象呢？因為喝咖啡不起作用這件事太主觀了，並不能因為某些人的主觀感受我們就判斷這種現象是存在的，我們需要科學而客觀的實驗去證明它， ?不?能?像?某?些?國?粹?一?樣?喫?相?難?看?。?

目前來說，結論是肯定的。在經過許多精妙的實驗設計和一些雙盲實驗後，我們可以說，咖啡因耐受這件事是客觀存在的。（篇幅原因不再一一列舉實驗了，有興趣的可以看一下參考文獻）

那麼為什麼咖啡因會產生耐受，也就是喝久了咖啡之後，咖啡會變得越來越沒有用呢？

?其?實?我?也?不?知?道?。

但是要了解為什麼會出現咖啡因耐受及其可能的原因，我們需要至少先了解咖啡因是如何讓我們嗨起來的。

我們都知道咖啡是提神醒腦居家旅行必備之佳品，事實上咖啡因除了具有興奮中樞的作用外，還有諸多作用，我們列舉幾個比較主要的來看：

興奮大腦皮質，增強對外界的感應性，提高注意力和反應速度，改善思維活動，減少疲勞感；
作為兒茶酚胺類遞質(NAdr/Adr/DA)的促進劑，咖啡因有比較明顯的正性心力作用（心率加快，血壓升高等）；
增強體外骨骼肌的收縮性，全面提升速度、反應能力、力量和爆發力，在大攝入劑量下影響肌肉穩定性（這也就是為什麼有些人喝大量咖啡後會出現手抖的原因）；
興奮迷走中樞，刺激迷走神經胃支，刺激泌酸；
大攝入劑量下刺激延髓呼吸中樞，增加呼吸頻率和深度。

以上都是咖啡因帶對我們機體產生的直觀作用，事實上如果拋開咖啡作為一種日常飲品不談，單純的把咖啡因作為藥物來評判，還是一種比較強力的藥物的。這也就是為什麼國際奧委會會把咖啡因作為興奮劑檢測的項目之一，規定運動員尿液中含量不得超過12ml/L。除此之外，咖啡因對於肌肉穩定性和精確性的影響，對於射箭、射擊等運動項目來說影響反而是負面的。

對題主和我們大多數普通人來說，在日常情況的攝入量和使用情景下，我們最關心的是第一條，也就是對於我們的大腦和神經中樞的興奮作用。鑒於此，下面只對這一個作用進行比較深入的探討。

咖啡因口服後主要在胃腸道進行快速而完全的吸收，約在15~60min達到峯值，可持續120min。當咖啡因由小腸進入門脈循環時，會經過首過消除效應，主要由分佈在腸壁和肝臟的細胞色素CYP450酶作用，再進入全身大循環。因為咖啡因的首過消除效應較弱，所以咖啡因經吸收後，能完全地進入全身組織並自由通過血－腦、血－睾、胎盤屏障。咖啡因平均清除率約為150ml/min，半衰期為2~4.5小時，有的個體則長達12小時。咖啡因隔夜一般就會被肝臟代謝清除，只有不到5%的咖啡因以原形通過腎臟排泄。在咖啡因進入血循環後，會引起多系統多機制的反應，與興奮中樞有關的，主要是以下兩條作用：

咖啡因作為中樞腺苷受體拮抗劑，主要作用於在G蛋白耦聯受體細胞信號轉導途徑中起重要作用的A1和A2A兩種亞型的受體，起到抑制磷酸二酯酶活性，激活腺苷酸環化酶活性，從而提高胞內cAMP（環磷腺苷）的濃度。
咖啡因對γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗作用。GABA作為一種重要的抑制性神經遞質，能起到鎮靜、緩解焦慮、舒緩情緒、助眠的作用。GABA最近幾年在一些助眠飲品和健康飲品中有較多的應用，有興趣的朋友可以多看一看飲料或食品中的成份表，許多號稱擁有助眠安神作用的產品中都能看到GABA的身影。

【很多人說看不懂……那我寫一個簡單版本的：人體通過一些遞質來傳達信號，調控細胞，而接收這個信號的驛站就是受體，咖啡因很流氓地霸佔了這些驛站，信號就傳達不到。於是在我們通宵趕DDL的時候，跑來告訴細胞「你已經很累了，做完這點就回老家結婚吧」的信使，卻因為咖啡因手持40米長刀把持著進入驛站的入口，所以我們的細胞就會受到「欺騙」，一直處於興奮狀態而不會罷工回老家結婚】

而一直以來，大多數學者都認為腺苷受體上調（注意是上調，而不是題主問題中的下調）是咖啡因耐受機制的原因，這個猜測合情合理，令人信服，所以在很長久的一段時間內大多數人都相信這個觀點。而事實上早在1991年，刊載在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics上的一篇文章就已經表達了「實驗證據和理論表明，不應考慮腺苷受體的上調是咖啡因運動活動刺激耐受的機制」這一觀點。而在這之後，加爾各答大學的S. Mukhopadhyay和M. K. Poddar在Neurochemical research上發表了名為Is GABA involved in the development of caffeine tolerance? 的文章，證明瞭咖啡因耐受應當和GABA受體有關。然而具體的耐受機制，直到現在還沒有具體的定論。

參考文獻

D Robertson, D Wade, R Workman, R L Woosley, and J A Oates.Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man.J Clin Invest. 1981 Apr; 67(4): 1111–1117;

Theodore Colton, R. E. Gosselin, Roger P. Smith. The tolerance of coffee drinkers to caffeine.Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1968 Jan; 9:31-39;

Suzette M. EvansRoland R. Griffiths. Caffeine tolerance and choice in humans. Psychopharmacology. July 1992, Volume 108, Issue 1–2, pp 51–59;

S G Holtzman, S Mante and K P Minneman, Role of adenosine receptors in caffeine tolerance. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics January 1991, 256 (1) 62-68;

S. Mukhopadhyay,M. K. Poddar. Is GABA involved in the development of caffeine tolerance. Neurochemical research. 1998 23(1):63-68;

易超然, 衛中慶. 咖啡因的藥理作用和應用, 2005, 醫學研究生學報 18(3):270-272;

陳堯, 周宏灝. 咖啡因體內代謝及其應用的研究進展. 2010, 生理科學進展,41:256-260.

喝完就睡黨路過

據 sprcoffee.com的統計，全世界的人每年總共飲用74億杯咖啡，平均每天消耗兩千萬杯咖啡。每年零售的咖啡豆價值800億，全球期貨貿易額度僅次於石油。根據worldatlas.com的數據統計，可以發現全球咖啡人均消耗排名前十的國家中北歐國家佔多數。