咖啡喝久了会不会就没用了？

本人生竞党，近期准备联赛打算熬熬夜，可是怕早上上课困，每天来杯咖啡似乎管用（不知是不是心里作用），但我也知道这玩意可能会跟毒品一样是受体下调啥的，担心喝久了又跟之前一样早上没精神了。。。所以有没有有类似经历的大佬们告诉我这种情况到底会不会发生？

谢邀。

先说结论，会，但因人而异。

目前的回答比较偏重于个人的主观感受与体验，大致搜索了一下国内的期刊也没有什么针对咖啡因耐受(Caffeine Tolerance)这个问题的文章，而事实上，欧美国家的Coffee addict们很早就对这个问题做了深入的研究。

首先我们需要确定是否真的客观存在咖啡因耐受的现象呢？因为喝咖啡不起作用这件事太主观了，并不能因为某些人的主观感受我们就判断这种现象是存在的，我们需要科学而客观的实验去证明它， ?不?能?像?某?些?国?粹?一?样?吃?相?难?看?。?

目前来说，结论是肯定的。在经过许多精妙的实验设计和一些双盲实验后，我们可以说，咖啡因耐受这件事是客观存在的。（篇幅原因不再一一列举实验了，有兴趣的可以看一下参考文献）

那么为什么咖啡因会产生耐受，也就是喝久了咖啡之后，咖啡会变得越来越没有用呢？

?其?实?我?也?不?知?道?。

但是要了解为什么会出现咖啡因耐受及其可能的原因，我们需要至少先了解咖啡因是如何让我们嗨起来的。

我们都知道咖啡是提神醒脑居家旅行必备之佳品，事实上咖啡因除了具有兴奋中枢的作用外，还有诸多作用，我们列举几个比较主要的来看：

兴奋大脑皮质，增强对外界的感应性，提高注意力和反应速度，改善思维活动，减少疲劳感；
作为儿茶酚胺类递质(NAdr/Adr/DA)的促进剂，咖啡因有比较明显的正性心力作用（心率加快，血压升高等）；
增强体外骨骼肌的收缩性，全面提升速度、反应能力、力量和爆发力，在大摄入剂量下影响肌肉稳定性（这也就是为什么有些人喝大量咖啡后会出现手抖的原因）；
兴奋迷走中枢，刺激迷走神经胃支，刺激泌酸；
大摄入剂量下刺激延髓呼吸中枢，增加呼吸频率和深度。

以上都是咖啡因带对我们机体产生的直观作用，事实上如果抛开咖啡作为一种日常饮品不谈，单纯的把咖啡因作为药物来评判，还是一种比较强力的药物的。这也就是为什么国际奥委会会把咖啡因作为兴奋剂检测的项目之一，规定运动员尿液中含量不得超过12ml/L。除此之外，咖啡因对于肌肉稳定性和精确性的影响，对于射箭、射击等运动项目来说影响反而是负面的。

对题主和我们大多数普通人来说，在日常情况的摄入量和使用情景下，我们最关心的是第一条，也就是对于我们的大脑和神经中枢的兴奋作用。鉴于此，下面只对这一个作用进行比较深入的探讨。

咖啡因口服后主要在胃肠道进行快速而完全的吸收，约在15~60min达到峰值，可持续120min。当咖啡因由小肠进入门脉循环时，会经过首过消除效应，主要由分布在肠壁和肝脏的细胞色素CYP450酶作用，再进入全身大循环。因为咖啡因的首过消除效应较弱，所以咖啡因经吸收后，能完全地进入全身组织并自由通过血－脑、血－睾、胎盘屏障。咖啡因平均清除率约为150ml/min，半衰期为2~4.5小时，有的个体则长达12小时。咖啡因隔夜一般就会被肝脏代谢清除，只有不到5%的咖啡因以原形通过肾脏排泄。在咖啡因进入血循环后，会引起多系统多机制的反应，与兴奋中枢有关的，主要是以下两条作用：

咖啡因作为中枢腺苷受体拮抗剂，主要作用于在G蛋白耦联受体细胞信号转导途径中起重要作用的A1和A2A两种亚型的受体，起到抑制磷酸二酯酶活性，激活腺苷酸环化酶活性，从而提高胞内cAMP（环磷腺苷）的浓度。
咖啡因对γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗作用。GABA作为一种重要的抑制性神经递质，能起到镇静、缓解焦虑、舒缓情绪、助眠的作用。GABA最近几年在一些助眠饮品和健康饮品中有较多的应用，有兴趣的朋友可以多看一看饮料或食品中的成份表，许多号称拥有助眠安神作用的产品中都能看到GABA的身影。

【很多人说看不懂……那我写一个简单版本的：人体通过一些递质来传达信号，调控细胞，而接收这个信号的驿站就是受体，咖啡因很流氓地霸占了这些驿站，信号就传达不到。于是在我们通宵赶DDL的时候，跑来告诉细胞「你已经很累了，做完这点就回老家结婚吧」的信使，却因为咖啡因手持40米长刀把持著进入驿站的入口，所以我们的细胞就会受到「欺骗」，一直处于兴奋状态而不会罢工回老家结婚】

而一直以来，大多数学者都认为腺苷受体上调（注意是上调，而不是题主问题中的下调）是咖啡因耐受机制的原因，这个猜测合情合理，令人信服，所以在很长久的一段时间内大多数人都相信这个观点。而事实上早在1991年，刊载在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics上的一篇文章就已经表达了「实验证据和理论表明，不应考虑腺苷受体的上调是咖啡因运动活动刺激耐受的机制」这一观点。而在这之后，加尔各答大学的S. Mukhopadhyay和M. K. Poddar在Neurochemical research上发表了名为Is GABA involved in the development of caffeine tolerance? 的文章，证明了咖啡因耐受应当和GABA受体有关。然而具体的耐受机制，直到现在还没有具体的定论。

参考文献

D Robertson, D Wade, R Workman, R L Woosley, and J A Oates.Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man.J Clin Invest. 1981 Apr; 67(4): 1111–1117;

Theodore Colton, R. E. Gosselin, Roger P. Smith. The tolerance of coffee drinkers to caffeine.Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1968 Jan; 9:31-39;

Suzette M. EvansRoland R. Griffiths. Caffeine tolerance and choice in humans. Psychopharmacology. July 1992, Volume 108, Issue 1–2, pp 51–59;

S G Holtzman, S Mante and K P Minneman, Role of adenosine receptors in caffeine tolerance. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics January 1991, 256 (1) 62-68;

S. Mukhopadhyay,M. K. Poddar. Is GABA involved in the development of caffeine tolerance. Neurochemical research. 1998 23(1):63-68;

易超然, 卫中庆. 咖啡因的药理作用和应用, 2005, 医学研究生学报 18(3):270-272;

陈尧, 周宏灏. 咖啡因体内代谢及其应用的研究进展. 2010, 生理科学进展,41:256-260.

喝完就睡党路过

据 sprcoffee.com的统计，全世界的人每年总共饮用74亿杯咖啡，平均每天消耗两千万杯咖啡。每年零售的咖啡豆价值800亿，全球期货贸易额度仅次于石油。根据worldatlas.com的数据统计，可以发现全球咖啡人均消耗排名前十的国家中北欧国家占多数。