該研究者納入來自美國猶他州人口數據庫的7114名CRC患者，並按出生年份、性別和出生地區（猶他州和非猶他州），匹配了25979名個體的一般人羣隊列。使用電子病歷和全州門診和住院患者出院數據，確定疾病診斷（分3個時段評估：1~5年、5~10年和> 10年）；用Cox比例風險模型估計內分泌代謝疾病的風險。

關於內分泌代謝疾病風險的分析顯示，診斷後1~5年、5~10年和> 10年的隨訪期間，CRC倖存者患內分泌代謝疾病的可能性幾乎是一般人羣的2倍。如圖1所示，CRC倖存者的內分泌代謝疾病累計發生率更高。

圖1 結直腸癌倖存者和一般人羣的內分泌代謝疾病累計發生率

在診斷後1~5年，CRC倖存者罹患糖尿病伴併發症風險增加36%，但之後該風險增加沒有持續存在。相比之下，糖尿病但無併發症的風險直到診斷後>10年才顯著增加（HR=1.39）。

在診斷後1~5年和5~10年，癌症倖存者的肥胖風險分別增加40%和50%。在診斷後5~10年和> 10年，發生營養缺乏和電解質紊亂的風險分別增加69%和76%。在診斷後1~5年，甲狀腺疾病風險增加30%。

按性別分層分析顯示，男性和女性CRC倖存者在診斷後1~5年（HR分別爲1.98和1.86）、5~10年（HR分別爲1.43和1.58）的內分泌代謝疾病風險均顯著升高。

與一般人羣男性相比，男性CRC倖存者在診斷後5~10年的肥胖風險增加43%。同樣，女性CRC倖存者的肥胖風險也顯著增加，診斷後1~5年增加50%，5~10年增加59%。然而，男性和女性患者的這種風險增加在診斷超過10年後則沒有持續存在。

在診斷後1~ 5年，男性CRC倖存者患糖尿病伴併發症風險增加34%，之後時間該風險沒有持續存在。與一般人羣相比，女性CRC倖存者患糖尿病伴或不伴併發症的風險沒有增加。

年齡分層分析顯示，與一般人羣相比，年輕（<50歲）CRC倖存者的內分泌代謝疾病風險顯著增加，診斷後1~5年增加2倍（HR=3.07），5~10年增加1倍（HR=2.20），> 10年增加75%（HR=1.75）。與一般人羣相比，年輕CRC倖存者的營養缺乏風險顯著增加（1~ 5年HR=5.68，5~10年HR=2.97），肥胖風險也明顯增加（1~5年HR=3.10，5~10年HR=2.33）。

生存分析顯示，隨着時間推移，與沒有內分泌或代謝疾病的CRC患者相比，有內分泌或代謝疾病的CRC倖存者的生存率明顯更低；自診斷5年後，兩組生存率開始顯示出顯著差異（圖2）。但是，兩組患者的CRC相關生存率無明顯差異。

 圖2 有和無內分泌代謝疾病的結直腸癌倖存者的全因生存率

研究者指出，CRC倖存者在癌症診斷後的內分泌代謝疾病風險持續存在。值得關注的是，在年輕CRC患者中這些風險增加更爲明顯。此外，倖存者生存保健計劃應包括對合並代謝疾病的評估，以及確定CRC患者罹患這些疾病風險方法。

JACCRO GC-7試驗是一項隨機對照III期研究，旨在證明術後S-1聯合多西他賽對比S-1單藥治療R0切除III期胃癌更具優勢。該研究在日本138 家研究中心開展，納入R0切除且術後分期爲III期的胃癌患者，隨機分爲S-1聯合多西他賽組和S-1單藥組。

• 治療在術後42天內開始，每日S-1劑量根據體表面積確定（<1.25m²，80mg；≥1.25m²~<1.5m²，100mg；≥1.5m²，120mg），並在早餐和晚餐後每天口服給藥2次。

  
  

• S-1聯合多西他賽組給藥方案爲：第1個療程，S-1 單藥d1~d14，3周方案；第2~7個療程，S-1 單藥d1~d14，多西他賽40 mg/m²，d1，3 周方案；之後，S-1單藥d1~d28，6 周方案，長達1年。S-1 單藥組給藥方案爲：S-1單藥80~120mg，d1~d28，6 周方案，長達1年。

研究計劃從2013年4月至2017年12月招募1100名患者，檢測主要終點即3年RFS率增加7％（HR 0.78，雙側α=0.05，β=0.2）。次要終點是3年OS，5年OS，5年RFS和不良事件。

研究者在納入的915名患者中發生216起事件（中位隨訪12.5個月）時，進行了二次中期分析。

結果顯示，S-1聯合多西他賽組RFS具有明顯優勢（P<0.001），3年RFS率爲66%，而S-1組爲50%（圖3）。因此，根據獨立數據和安全監督委員會的建議，研究於2017年9月提前終止。

圖3  所有患者的無復發生存率

分析還顯示，S-1聯合多西他賽組的中位RFS未達到，S-1組中位RFS爲34.5個月。兩組分別發生44例和60例死亡，由於事件數量較少，OS無顯著差異（P=0.13）。

此外，S-1聯合多西他賽治療的安全性可控且依從性良好。在S-1聯合多西他賽組，超過2/3患者按計劃接受6次多西他賽治療；兩組患者對S-1單藥的依從性相似。儘管S-1聯合多西他賽組3級或以上不良事件發生率更高，特別是中性粒細胞減少和白細胞減少，但所有事件均可控制。

根據性別、年齡、癌症分期、腫瘤分期、淋巴結分期、組織學類型、體能狀態、手術方式和原發病竈，對患者RFS進行亞組分析發現，治療組與這些變量之間沒有明顯的相互作用（圖4）。

圖4 基於患者基線特徵亞組分析的無復發生存相關森林圖

研究者指出，S-1聯合多西他賽較S-1單藥治療的3年RFS率增加超過15％，符合二次中期分析中的預定假設。因此，對於III期胃癌輔助化療，S-1聯合多西他賽不僅可代替S-1單一療法，而且可取代卡培他濱-奧沙利鉑雙聯療法（CAPOX）作爲標準方案。當然，對於希望將治療時間縮短到6個月的患者，以及希望避免多西他賽相關不良事件（如脫髮）的患者，仍然可選擇CAPOX方案。

推薦點評：2018 ESMO-GI | 李健：BEACON CRC研究中含西妥昔單抗三聯方案獲益背後的原因

BRAF V600E突變發生於8%~15%的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，提示預後不佳。一線治療即使採用強化方案，BRAF V600E突變型mCRC患者預後也不好，一線治療後的後續治療提供的獲益有限，據報道總緩解率（ORR）不足10%，中位無進展生存期（PFS）約爲2個月，總生存期（OS）爲4~6個月。

目前，沒有專門針對BRAF-V600E突變型mCRC的標準治療方案。BEACON CRC研究是一項開放標籤、隨機、三臂、III期臨牀試驗，旨在先前接受1~2種方案治療失敗的BRAF V600E突變型mCRC患者中，評估並比較encorafenib（BRAF抑制劑）加西妥昔單抗（皮生長因子受體抗體）聯合或不聯合binimetinib（MEK抑制劑）與西妥昔單抗聯合伊立替康或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康）的安全性與療效。

在BEACON CRC開始時，binimetinib、encorafenib和西妥昔單抗的三聯療法尚未進行臨牀評估。因此，試驗的安全導入階段納入30名患者，以確定三聯療法的安全性、耐受性和初步療效。患者接受encorafenib每天300 mg，binimetinib 45 mg，每日兩次，加上標準的每週西妥昔單抗方案（初始400 mg/m2，之後250 mg/m2 QW，28天爲一個療程）。主要終點是安全性，包括劑量限制毒性的發生率。療效終點包括ORR、PFS和OS。

本次報道BEACON CRC的安全導入階段的結果。分析時，試驗的隨機部分正在進行中。

結果顯示，在30名接受治療的患者中，5名患者出現劑量限制性毒性，包括漿液性視網膜病變（n=2）、可逆性左心室射血分數降低（n=1）和西妥昔單抗相關輸注反應（n=2）。最常見的3級或4級不良事件包括疲勞（13%）、貧血（10%）、肌酸磷酸激酶增加（10%）、AST增加（10%）和尿路感染（10%）。

中位隨訪時間爲18.2個月，在29例BRAF V600E突變型腫瘤患者中（1例患者爲非BRAF V600E突變型腫瘤，未納入療效分析），確認的ORR爲48%，中位PFS爲8.0個月，中位OS爲15.3個月（圖5）。

圖5 患者的PFS和OS情況

研究者指出，binimetinib、encorafenib和西妥昔單抗的三聯方案的安全性特徵，與先前報道的單個藥物一致。總體上，該方案耐受性良好，安全性可控。BEACON CRC研究的隨機部分正在進行中，若結果與安全導入部分接近，則binimetinib、encorafenib和西妥昔單抗的聯合方案或可爲經治BRAF V600E突變型mCRC患者的新標準方案。

參考文獻

[1]Hawkins ML, Blackburn BE, Rowe K, et al. Endocrine and Metabolic Diseases among Colorectal Cancer Survivors in a Population-Based Cohort[J]. J Natl Cancer Inst. 2019 Mar 27. [Epub ahead of print]

[2]Yoshida K, Kodera Y, Kochi M, et al. Addition of Docetaxel to Oral Fluoropyrimidine Improves Efficacy in Patients With Stage III Gastric Cancer: Interim Analysis of JACCRO GC-07, a Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Mar 29.[Epub ahead of print]

[3]Van Cutsem E, Huijberts S, Grothey A, et al. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study[J]. J Clin Oncol. 2019 Mar 20.[Epub ahead of print]