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下圖左邊照片上顯示的這個人，是理查德三世，英國金雀花王朝最後一任國王，在33歲時死於戰爭。右邊的是2012年在英國的一處教堂墓地中發現的骨骼，經DNA確認爲理查德三世本人，結合其死亡年齡，應該診斷爲成人特發性脊柱側凸。在照片上可以看到，頸椎區域有部分椎體缺失，但畸形的脊柱因爲其僵硬的特點，歷經500餘年依然保存完好。

圖1

一項來自日本的研究顯示，在人羣中有2%的人脊柱存在Cobb角小於11°的側彎畸形，有0.3%-5%的人脊柱畸形角度大於20°，但是在正常人羣中只有約有1-3‰的患者因脊柱畸形需要行手術治療[1]。

中國大陸的流行病學研究發現，存在不同程度和類型的脊柱畸形的患者在人羣中約佔1%，而其中的大多數都爲青少年特發性脊柱側凸(Adolescent Idiopathic Scoliosis,AIS)約佔0.93%，在AIS患者中大多數患者僅爲輕度畸形，只有極少數存在大於40°的脊柱畸形。AIS的男女比約爲1:1.54，同時男女發病率的高峯也有所不同。在中國各省，AIS發病率存在一定差異，較高的爲黑龍江、河北、雲南、湖南，均爲2.5%-3%。白色省份目前暫無流行病學資料[2]。

圖2

在經歷了長達一個多世紀的探索後，研究發現AIS有以下特點，①AIS是三維空間內的畸形(冠狀位、矢狀位的畸形和軸位的旋轉)；②患者多數不合並其他系統疾病；③AIS多見於女性患者，且多發生於生長高峯期；④AIS目前沒有能被廣泛認可的病因。在臨牀工作中，我們觀察到特發性脊柱側凸的分型多種多樣，同時嚴重程度各有不同，這也可能提示AIS是由多種病因引起的。雖然AIS具體的病因上不明確，但是有一些可能的致病因素正在被激烈的爭論，下面我們來具體瞭解。

一

神經和肌肉是導致AIS的元兇嗎?

肌肉作爲神經的感受器和效應器兩者關係密不可分，在AIS患者中，神經系統存在異常，主要包括解剖結構的異常和神經功能的異常。就肌肉而言，肌纖維形態、組織化學、肌肉力學及肌細胞的超微結構都可能與正常人羣存在差異。

1961年Le Febvre等人率先應用肌電圖研究AIS患者雙側的肌肉和神經功能，肌電圖提示雙側豎脊肌的信號存在一定差異。

近期的研究發現，脊柱雙側肌肉電信號存在差異，表現爲凸側較強。同時作者還發現隨着雙側肌肉不對稱程度的升高，畸形的cobb角會變大、頂椎旋轉更嚴重、胸椎的後凸會變小甚至會變成前凸，此外，作者還發現側凸的嚴重程度和脊柱的剩餘生長潛能也有一定相關性[3]。

Pawel的團隊應用超聲評估71例AIS患者和71例正常對照的腹外斜肌、腹內斜肌和腹橫肌的厚度，以及在直腿擡高試驗下上述肌肉的變化情況。他們發現在靜息狀態下，AIS患者的上述三種腹部肌肉厚度平均值均小於正常對照，而在直腿擡高試驗中右半邊的腹部肌肉活動度均較正常者大，這一差異可能由於左彎和右彎的數量並不相等。基於這些結果，作者認爲腹部肌肉的差異可能爲探索AIS的病因提供新的思路[4]。

邱勇教授團隊發現褪黑素的作用是使肌肉細胞延長，作者通過檢測脊柱雙側肌肉中褪黑素受體mRNA含量，發現受體的mRNA在雙側椎旁肌表達不對稱，但作者推測這一結果可能是爲了適應雙側肌肉不同的張力而產生的繼發性改變。作者另一項關於細胞學的研究中發現，AIS患者凸側和凹側I型肌纖維凸側與凹側有明顯差別，表現爲凸側肌纖維多，凹側少。脊柱側凸合併脊髓空洞患者雖然有差別，但無統計學意義[5]。

圖3

圖1下半部分爲AIS患者凸側和凹側，左右有明顯差別凸側肌纖維多，凹側少，圖1上爲脊髓空洞組患者雖然有差別，但不無統計學意義。

對於特發性脊柱側凸的神經系統功能方面的異常也有相關研究，Vesna等發現，AIS患者的本體感覺和姿勢感覺普遍較正常患者弱，作者給出可能的解釋爲側彎患者的由於軀體存在異常的運動導致的本體感覺異常[6]。

還有一項類似的研究，作者將傳感器放置在受試者主要關節和軀幹處，通過使患者在跑步機上行走，上坡，下坡來觀察軀體維持平衡的方式。作者發現AIS患者的軀體維持平衡模式與正常人相同，但是多數因患者存在前庭感覺的異常導致頭不穩定從而可能導致脊柱出現畸形[7]。

圖4

相似的研究發現，AIS患者足部需要更強的信號刺激來誘發軀體進行恢復平衡的動作，同時傳導到AIS患者腦皮質的信號強度，在凸凹側與存在差異，此外作者也觀察到AIS雙側椎旁肌張力不同[8][9]。

圖5

在神經的解剖結構方面，Winnie等應用MRI評估AIS患者的脊髓結構，作者發現，在AIS患者中，小腦水平明顯低於正常人羣，大於40%的患者小腦扁桃體位於枕骨大孔下1mm，同時作者還觀察到AIS患者枕骨大孔也相對較大[10]。

Li-Feng等指出，枕骨大孔前後徑、橫徑、脊髓左右間隙在AIS患者中均較正常人羣有所增加，而且這一變化與側彎角度有明確的關係。作者還觀察到AIS的患者小腦水平偏低，脊髓圓錐水平偏高。直觀的看，脊髓被強制的拉長拉細導致出現這一變化[11]。

圖6

二

激素的變化會導致AIS發生和發展嗎?

衆所周知，AIS患者多數爲女性，且月經初潮時間較正常女孩提前，而這一差異和第二性徵的出現均在生長高峯期出現，因此許多學者建議着重研究雌激素和其受體(Estrogen Receptor，ER)在AIS發病機制中的作用。有研究發現雌激素受體的mRNA在骨骼生長中起到了重要的作用，但雌激素與側彎的關係仍然存在着不同的認識[12]。

關於褪黑素在AIS病因中的作用一直存在着爭議。既往有研究證實，切除雛雞的松果體可以引起脊柱側凸，而褪黑素是松果體產生的重要激素，因此有學者認爲褪黑素缺乏可能是AIS的致病因素之一。有研究發現褪黑素能有效促進正常軟骨細胞增殖，但是在AIS患者中，這一過程卻無法進行。但是還有其他的研究發現，有相當數量的AIS患者並未發現血清褪黑素、尿褪黑素代謝產物的含量有明顯的異常，提示褪黑素含量的降低可能不是AIS的致病因素[13]。

圖7

鈣調蛋白可以拮抗雌激素與受體的結合，褪黑素同時還可以調節鈣調蛋。因此關於鈣調蛋白在AIS發病中的起到作用也有不少的研究。下圖說明，在AIS進展期患者血小板中鈣調蛋白的活性明顯升高，並且與脊柱側凸的嚴重程度呈正相關，但而當側凸穩定後，其鈣調蛋白含量就恢復到正常水平[14]。

圖8

此外，還有研究發現部分AIS患者體內維生素D及瘦素(Leptin)水平明顯低於正常人羣，而VitD、瘦素是參與鈣磷代謝的重要激素，這些也是對AIS發病可能的解釋[15][16]。

三

AIS的發病基因和遺傳起到了多大作用?

評估環境和遺傳各佔某疾病致病因素比例多少，最合適的途徑就是同卵和異卵雙胞胎，對這些雙胞胎的研究發現，基因及遺傳因素與AIS的發病也有着密切的關係。

根據一項來自瑞典的研究，遺傳因素約佔AIS致病因素的38%，而另外62%則與環境因素有關。而一項來自丹麥的問卷調查發現，同卵雙胞胎的一致率明顯高於異卵雙胞胎，在所有2萬多對雙胞胎中，兩人同時患AIS的均爲同卵雙胎[17][18]。

在一項包括了202個家族的遺傳學研究中，作者指出AIS更可能是X染色體連鎖的顯性遺傳，在X染色體上存在着6個不同的AIS易感基因，這也從新的角度解釋了爲什麼AIS在女性患者中更多見[19]。

圖9

下圖展示了目前研究發現的與AIS發病有關的多條染色體和相關基因，多數都直接或間接的影響肌肉骨骼的代謝或發育。其中包括CHD7基因，Matrilin-1(MATN1)，基質金屬蛋白-3(MMP-3)，白介素-6(IL-6)，鈣調蛋白1(CALM-1)，雌激素受體α(ERα)，G蛋白偶聯雌激素受體-1(GPER)等。

圖10

四

結締組織的改變會導致AIS嗎?

椎間盤、韌帶等組織是脊柱的重要組成成分，臨牀上許多結締組織異常疾 病如馬凡綜合症，成骨不全等可出現脊柱側凸的表現，繼而有學者推測結締組織異常是AIS的病因之一。

一項利用計算機數學模型模擬椎間盤纖維環異常的研究發現，椎間盤中膠原纖維起點和方向的不平衡、不對稱，尤其是順時針和逆時方向的纖維比例不同可以誘發椎體旋轉，而且這一變化呈線形關係，作者推測多個節段旋轉的累加導致了側凸的發生和進展[20]。

圖11

多聚蛋白糖是構成椎間盤的主要成分，多聚蛋白糖含量和成分的改變可直 接影響椎間盤彈性、剛性等生物力學功能。有文章指出AIS患者側凸頂椎區椎間盤組織凹側多聚蛋白多糖含量明顯低於凸側。但是沒有明確指出這是原發還是繼發改變[21]。

五

會不會是骨骼自身的生長髮育不平衡導致了AIS呢?

脊柱本身的機械性能及生長發育不良，即脊柱前緣及後方結構生長速度不同也可能導致 AIS 的發生，但這一學說通常得不到深刻的認識。但是當深入的研究文獻後筆者發現不同於前述的四種學說多爲對現象的描述，其可以對AIS的發生機制進行比較詳細而且完備的敘述。

簡單的解釋骨生長不協調，或者說是神經、骨骼生長失平衡的結果。下圖紅色的點是椎體中點，藍色的點爲雙側椎弓根的中點，多數AIS患者都存在不同程度的頂椎旋轉，在X光片上，由於存在旋轉，椎體的中心會比椎弓根的中心更偏離中線。如果將紅點和藍點各自連起來，直觀的看紅線長於藍線，也可以說在部分AIS患者中脊柱前方的結構總長度要長於後方的結構。

圖12

在Pubmed上檢索到的僅有的兩篇2017年的文獻，都指出AIS患者椎體緣在數值上長於後方結構，但是一個有統計學意義一個沒有，筆者推測可能是測量方法與角度不同導致的這一差異[22][23]。

圖13

相關的組織學研究也發現， AIS患者椎體前緣軟骨中板細胞增殖活躍，肥大細胞密集且較厚，而棘突軟骨增生程度一般，肥大細胞層厚度較前柱低。絕對和相對高度及面積差異具有統計學意義。但先天性脊柱側凸的患者前後柱軟骨增殖層的面積沒有差異。

圖14

但脊柱前方的過度生長有沒有可能是椎間盤引起的呢?在一項包括了數百位AIS患者的長期研究中，作者發現AIS患者青春期的脊柱生長主要由椎體延長引起，而椎間盤高度沒有明顯的變化[24]。

下圖上線爲脊柱總高度，中線爲椎體高度總和，下線爲椎間盤高度總和[25]。

圖15

那麼脊柱前後高度失衡真的能導致側彎嗎?長海醫院的李明教授發明的彈簧模型，很好的模擬了這一機制。如圖，用彈簧模擬椎體，後方連接可以滑動的細鐵絲，當短縮鐵絲時，彈簧就出現了中間圖形狀的改變，類似於脊柱側凸的X光正位片[26]。

圖16

有的讀者可能還有疑問，人類骨骼生長髮育有兩個高峯，爲什IS多出現在第二個高峯?在胚胎及新生兒時期，人類的脊柱爲大後凸，隨着3個月擡頭和1歲站立，出現了頸椎和腰椎的前凸，而前凸代表前緣長度變長，所以筆者推測潛在的過度生長可能會被兩個前凸的出現所抵消。

圖17

在深入解釋這一學說的機制之前，需要複習類的脊柱功能，首先，直立時將上身重量經骶髂關節傳向下肢，其次通過微調使人的重心始終落在雙腳之間，保持穩定。臨牀上對這一過程簡化的評估方法爲C7PL和骶骨後上角的距離。如果脊柱的前緣生長過快，直接的結果，發生在胸椎就是後凸減小，發生在腰椎就是前凸增大。這兩種改變都不可避免的會使軀幹後仰，當這一改變超過骨盆，骶髂關節，髖關節等其他關節的代償能力的時候，軀體就要尋找其他途徑恢復軀幹矢狀位的平衡。

圖18

如下圖，脊柱後部結構張力高限制前方結構的生長，最初的改變爲胸椎後凸減小或變爲前凸，或腰椎前凸增大，軀幹爲了維持矢狀位的平衡強制椎體前方結構產生壓縮，脊柱前方受壓力，後方受拉力。最初的改變爲椎間盤變扁，當軟組織的代償達到極限時，骨骼作爲剛性結構，短時間內無法發生迅速的形變，只能向側方移位來獲得更大的空間。而且隨着生長失衡加重，這一改變還會持續進展[27]。

圖19

1984年Dickson等人率先提出這一理論，但數十年來相關的研究不多。基於這一理論，在X光片上觀察到的椎體的楔形變可能也有部分是繼發於這一變化。

下圖顯示，椎管相對縮短導致頂椎旋轉加重[28] 。

圖20

還有相似的研究從不同角度解釋這一學說，即“串聯概念(Cascade concept)”。簡單的解釋，在胚胎髮育過程中，神經來源於外胚層而肌肉和骨骼來源於中胚層。故調控這兩者發育的機制可能也存在一定差異。

下圖神經管發育成中樞神經，兩側的體節somite發育成骨骼和肌肉。AIS患者大多偏瘦，體內的脂肪和蛋白含量均較正常人羣低，深入研究還發現AIS患者血中瘦素的含量也偏低。基於以下共識，可推測瘦素可以影響神經系統發育：①瘦素可以影響大鼠中樞神經系統發育，②瘦素可以調控大鼠大腦神經細胞髓鞘的形成，③靈長動物中腦細胞數量增加和脊髓神經數量增加正相關，④AIS患者存在腦皮質相對較薄，脊髓相對較短可以用瘦素相對不足來解釋。基於這些，可以推測出是瘦素不足導致AIS患者脊髓相對短縮，產生了骨骼生長不平衡[29]。

圖21

這一理論還有尚需完善之處。如前述，脊柱矢狀位平衡改變和椎體旋轉同爲側彎的代償機制，那麼這兩者是否存在一定聯繫?這一改變是原發性還是繼發性?在不同類型的AIS患者中生長不平衡這是否都存在，也需要更深入的組織學和形態學研究來證實。

綜上所述，AIS的病因多種多樣。 目前還沒有一種學說可以完整解釋AIS的臨牀特徵，只能認爲AIS是多因素的複合作用。探討AIS的病因是一項長久的工作。找到了病因，針對病因進行治療和預防，纔是最有效的方法。

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