冥道殘月破--MAP2K1基因P124R錯義突變驅動膽管癌的精準治療建議(完整版)
燃石醫學對Arid1a移碼突變的給葯建議是PARP抑製劑聯合AKT抑製劑， 對MAP2K1 P124R的用藥建議是MAPK抑製劑Ulixertinib， 我爆笑.
患者在國內的治療經歷如下：
前期化療方案是吉西他濱+奧沙利鉑，聯的國內恆瑞pd-1。四個療程後體感不好，出現腹水！目前治療方法，口福靶向葯樂伐替尼，然後腹腔灌注化療葯治療腹水。我看到這樣的治療只有搖頭。
我的建議是使用MAPK抑製劑Cobimetnib, 按黑色素瘤的劑量使用。
以下的問題沒有回答：
- 為什麼沒有處理Arid1a突變？
- 為什麼認為MAP2K1 P124R是治療靶向位點？
- 為什麼要使用MAPK抑製劑進行治療？
- FDA已經批准多個MAPK抑製劑，Selumetnib, Trametinib, Cobimetnib等等， 為什麼要選擇Cobimetnib?
- 為什麼按照黑色素瘤的劑量來治療膽管癌？
這5個問題的答案恰恰是人間界與妖界的差距所在。
坦白講，這個病人的治療即使在六大門派也不一定能得到正確的處理，最有可能治好這個病人的是MSKCC, 我就是藉助了MSKCC的IMPACT萬人癌症基因組書記和最新的臨床試驗數據才最後將治療方案選定在Cobimetnib。
首先先回顧一下肝內膽管癌的基因組學。
殺生丸：膽管癌的精準靶向治療
驅動突變基因如下：
第五個是Arid1a, 病人有這個基因突變，另外病人還有一個IDH2 R120S突變。
下面是IDH2的COSMIC數據：
有這個數據，你們就知道IDH2 R120S不是驅動突變了。
Arid1a純和缺失才會治癌，少一個不足以驅動，所以我一腳踢飛Arid1a的移碼突變。
最後剩下的嫌疑人就是MAP2K1 P124R, 這個基因的COSMIC數據如下。
最高的山峰就是P124, 這裡基本可以判定P124 突變一定會給癌細胞帶來好處， 下面關心的就是P124R突變是不是這樣。
P124突變雖然多，但是P124R只有兩個記錄。
一個是淋巴癌，另外一個是黑色素瘤。
病人是膽管癌，而膽管癌基因組測序並沒有MAP2K1基因突變的記錄。我要如何說服自己這就是病人的驅動突變呢？
我跳轉到其他系統，找到一個案例：
估計整個知乎也沒有幾個人知道這個病。
這個病的驅動突變分布如下：
其他的我不管，我只看MAP2K1.
有一個病人是MAP2K1 P124R 驅動， 同時這個突變在蛋白激酶的催化結構域也給了你們一點暗示。驅動作用是通過MAP2K1 的激酶活性異常造成的。
下面的問題是是否有方案可以治療MAP2K1 P124R 驅動的這個罕見血液病。
上面這篇文章是2018年發表的，那個時候還沒有好的治療方案。
但是上個月紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心MSKCC在Nature上發表了文章，對這個病的治療取得了突變性進展，使用的方案就是Cobimetnib.
這是MSKCC的一個2期臨床試驗。
淺綠色的就是MAP2K1基因編碼的MEK1激酶突變的病人，一個是P124L, 還有一個是P124Q, 都是完全緩解。
目前這兩個病人都還在繼續服藥維持中。
這驚人的2期臨床試驗結果說明MEK抑製劑Cobimetinib可以全面抑制MEK1 P124突變的驅動作用， 我相信FDA很快會批准用於這個罕見血液病的臨床治療。
而國內目前並沒有已經上市的MAPK/MEK抑製劑，所以你們應該可以明白找指南治這個病人是很難治好的， 所以我建議患者按照上個月發表的Nature文章裡面MSKCC的用藥方案進行治療。
最後不得不再次吐槽拿樂伐替尼Lenvatinib治療病人的國內醫生， 請好好看看下面這張圖：
病人是下游的MEK自動激活了，你拿樂伐抑制上游一點用也沒有， 安羅替尼，卡博替尼， 索拉菲尼這些廣譜受體激酶抑製劑通通都不會有效。給病人使用PD1也是蠢，病人沒有一個生物學指標符合使用PD1抗體條件的，你們還真的以為PD1抗體是萬靈仙丹，什麼癌症都能治？
MEK1發生自發激活突變，就必須使用MEK1抑製劑才能見效， 就是這麼簡單。
燃石也是蠢，有FDA批准上市的MAPK抑製劑不推薦，偏要推薦一個還在做臨床試驗的MAPK抑製劑，這說明一件事，燃石測序報告中的靶向藥物推薦存在巨大缺陷。
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