癌症幹細胞（CSCs）是一群特殊的腫瘤細胞，具有自我更新、分化和高度致癌性，被認為是腫瘤惡性生長、複發、耐葯和轉移的根源。而且，癌症幹細胞對傳統的化療和很多靶向治療高度耐葯，是名副其實的「打不死的小強」。科學家通過細胞表面標記物CD44、CD24、CD133、ESA來識別胰腺癌幹細胞，這些標誌物的表達與不良預後相關。

Napabucasin（BBI-608）作用機制

STAT3通路的活性與癌症幹細胞的自我更新及存活密切相關，包括各種胃腸道惡性腫瘤，如胰腺癌、結直腸癌和胃癌/GEJ腺癌。前期研究發現，抑制STAT3 活性可以增加胰腺導管腺癌對吉西他濱的敏感性，STAT3下游的癌基因β-caⅡtenin 的表達又與胰腺癌細胞對化療的耐葯相關。Napabucasin（BBI-608）就是通過抑制STAT3通路發揮靶向癌症幹細胞的作用，為治療胰腺導管腺癌和逆轉化療耐葯提供了全新的策略。

Napabucasin（BBI-608）安全嗎？

在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，BBI-608與紫杉醇、卡培他濱、帕尼單抗或西妥昔單抗聯合使用（分別為 BBI608-201和BBI608-224），都表現出良好的安全性，並且與任何一種製劑單葯使用的不良事件相似。推薦劑量為480mg，口服，一天兩次。主要的不良事件通常為一級腹瀉、腹痛、噁心及疲勞。而且，BBI-608 在單葯使用一半的劑量下，與多種主要化療方案聯合使用，包括兩周一次 FOLFIRI±貝伐珠單抗、FOLFOX±貝伐珠單抗、CAPOX 及瑞格菲尼（BBI608-246），均表現出與單葯相似的不良事件，未出現新的或疊加的不良事件。

Napabucasin（BBI-608）有效嗎？

在BBI-608單葯治療的Ⅰ期劑量爬坡試驗中，劑量從每天20mg至2000mg共為14個劑量組（41例患者）。研究中所有患者都處於末線治療，並且大部分患者之前接受過超過3種治療方案。腫瘤類型包括胰腺癌、結直腸癌、胃腺癌/GEJ腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、頭頸部癌和黑色素瘤。腫瘤療效評估顯示，按照 RECIST1.1 標準，在可評估患者中，65%出現疾病穩定（SD）或者腫瘤消退跡象。

在隨後開展的針對胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗中，59例接受BBI-608聯合白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱治療，其中47名（79.7%）為初治患者，12名（20.3%）有既往輔助治療史。在全部59名患者中，46名患者的疾病得到了控制，疾病控制率（DCR）為78.0%，其中2名患者出現完全緩解（CR，3.4%），26名出現了部分緩解（PR，44.1%）， mPFS和mOS分別為7.06和9.59個月。

Napabucasin（BBI-608）的生死劫

挾著Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗突破性療效的神威，確證療效的Ⅲ期臨床試驗在全球兩百多家研究中心展開，Napabucasin聯合白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱一線治療轉移性胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗計劃招募1132 例患者，現已快完成全球的受試者入組目標。中國大陸爭取到的115例名額已經在今年10月就完成了，周俊醫師（zhoujun_boshi）單位有7例受試者參加。這項臨床研究充分考慮到了受試者的權益，無論是試驗組還是對照組，都採用了白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱這個一線化療方案，都是進口的原研葯。前面的文章里介紹的一例晚期胰腺癌患者就是參加該研究的，通過治療使得腫瘤縮小了，已經快9個月的高生活質量的帶瘤生存。

已公布的Napabucasin聯合紫杉醇治療胃癌和胃食管交界腺癌Ⅲ期臨床試驗未獲益，對pSTAT3陽性晚期結腸癌患者的生存期獲益也少。新葯研發的艱辛從Napabucasin的歷程中可見一斑，雄關漫道上光環逐漸褪去，Napabucasin是否出師未捷身先死？既然山重水複疑無路，還不如靜靜地期待治療胰腺癌的結果，也許Napabucasin在胰腺癌上就衝過了生死劫，或者像易瑞沙那樣在某一特定人群中出現了突破，柳暗花明又一村呢。

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