癌症干细胞（CSCs）是一群特殊的肿瘤细胞，具有自我更新、分化和高度致癌性，被认为是肿瘤恶性生长、复发、耐药和转移的根源。而且，癌症干细胞对传统的化疗和很多靶向治疗高度耐药，是名副其实的「打不死的小强」。科学家通过细胞表面标记物CD44、CD24、CD133、ESA来识别胰腺癌干细胞，这些标志物的表达与不良预后相关。

Napabucasin（BBI-608）作用机制

STAT3通路的活性与癌症干细胞的自我更新及存活密切相关，包括各种胃肠道恶性肿瘤，如胰腺癌、结直肠癌和胃癌/GEJ腺癌。前期研究发现，抑制STAT3 活性可以增加胰腺导管腺癌对吉西他滨的敏感性，STAT3下游的癌基因β-caⅡtenin 的表达又与胰腺癌细胞对化疗的耐药相关。Napabucasin（BBI-608）就是通过抑制STAT3通路发挥靶向癌症干细胞的作用，为治疗胰腺导管腺癌和逆转化疗耐药提供了全新的策略。

Napabucasin（BBI-608）安全吗？

在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，BBI-608与紫杉醇、卡培他滨、帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用（分别为 BBI608-201和BBI608-224），都表现出良好的安全性，并且与任何一种制剂单药使用的不良事件相似。推荐剂量为480mg，口服，一天两次。主要的不良事件通常为一级腹泻、腹痛、恶心及疲劳。而且，BBI-608 在单药使用一半的剂量下，与多种主要化疗方案联合使用，包括两周一次 FOLFIRI±贝伐珠单抗、FOLFOX±贝伐珠单抗、CAPOX 及瑞格菲尼（BBI608-246），均表现出与单药相似的不良事件，未出现新的或叠加的不良事件。

Napabucasin（BBI-608）有效吗？

在BBI-608单药治疗的Ⅰ期剂量爬坡试验中，剂量从每天20mg至2000mg共为14个剂量组（41例患者）。研究中所有患者都处于末线治疗，并且大部分患者之前接受过超过3种治疗方案。肿瘤类型包括胰腺癌、结直肠癌、胃腺癌/GEJ腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、头颈部癌和黑色素瘤。肿瘤疗效评估显示，按照 RECIST1.1 标准，在可评估患者中，65%出现疾病稳定（SD）或者肿瘤消退迹象。

在随后开展的针对胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，59例接受BBI-608联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗，其中47名（79.7%）为初治患者，12名（20.3%）有既往辅助治疗史。在全部59名患者中，46名患者的疾病得到了控制，疾病控制率（DCR）为78.0%，其中2名患者出现完全缓解（CR，3.4%），26名出现了部分缓解（PR，44.1%）， mPFS和mOS分别为7.06和9.59个月。

Napabucasin（BBI-608）的生死劫

挟著Ⅰ/Ⅱ期临床试验突破性疗效的神威，确证疗效的Ⅲ期临床试验在全球两百多家研究中心展开，Napabucasin联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌的Ⅲ期临床试验计划招募1132 例患者，现已快完成全球的受试者入组目标。中国大陆争取到的115例名额已经在今年10月就完成了，周俊医师（zhoujun_boshi）单位有7例受试者参加。这项临床研究充分考虑到了受试者的权益，无论是试验组还是对照组，都采用了白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨这个一线化疗方案，都是进口的原研药。前面的文章里介绍的一例晚期胰腺癌患者就是参加该研究的，通过治疗使得肿瘤缩小了，已经快9个月的高生活质量的带瘤生存。

已公布的Napabucasin联合紫杉醇治疗胃癌和胃食管交界腺癌Ⅲ期临床试验未获益，对pSTAT3阳性晚期结肠癌患者的生存期获益也少。新药研发的艰辛从Napabucasin的历程中可见一斑，雄关漫道上光环逐渐褪去，Napabucasin是否出师未捷身先死？既然山重水复疑无路，还不如静静地期待治疗胰腺癌的结果，也许Napabucasin在胰腺癌上就冲过了生死劫，或者像易瑞沙那样在某一特定人群中出现了突破，柳暗花明又一村呢。

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