亞歷山大在征服伊朗後於公元前323年去世，他死後他的部下便為爭奪帝國的統治權展開了長期的鬥爭。由於沒有一位繼承者有能力把這個龐大帝國的統一維持下去，所以最終導致了帝國的分裂，形成了三足鼎立的局面：在歐洲、亞洲和非洲分別建立了安提柯王朝（統治馬其頓和部分希臘城邦）、托勒密王朝（統治埃及、塞普勒斯和巴勒斯坦）和塞琉古王朝（前波斯帝國在亞洲的大部分領土）。公元前311年塞琉古奪取了在伊朗地區的統治權，並建立了塞琉古王國。但是，這個王國沒有持續多長時間，不久之後，雅利安人的另一個分支帕提亞人在伊朗東北部起義，他們向西擴張後重新掌握了對伊朗的控制權。公元前247年，帕提亞人在阿爾薩西的領導下建立了帕提亞王國（公元前247~公元224年），此王國亦稱「阿爾薩西王朝」，也是統治伊朗時間最久的一個王朝，中國史書中的「安息王朝」就是對這一王朝的簡稱。

公元前239年，阿爾薩西佔領了帕提亞全境和赫卡尼亞。阿爾薩西死後提爾達德（Tirdad或Tiridates）繼承了王位，並定都尼薩城。後來，他們把首都遷到了哈喀土穆?普里斯（今天的塞姆南和古米斯附近）。提爾達德去世後阿爾德旺繼位，阿爾德旺去世後他的兩個兒子法爾哈德一世和馬赫爾達德一世（又譯為「米特里達特斯」）相繼成為帕提亞王國國王。馬赫爾達德一世是帕提亞王國最偉大的國王之一，他在阿契美尼亞人垮臺之後，能夠再次把他的征服範圍擴大到巴比倫和波斯灣，並將異性統治者趕出了伊朗，並建立了另外一個伊朗帝國。帕提亞王國的政權是建立在其它部落政權的基礎上的，所以宮廷中存在著由世家貴族和王室成員組成的貴族議事會和宮廷貴族和大傳教士們組成的馬赫斯坦議事會兩大勢力，他們在國家事務中有決定性發言權。瑪赫爾達德一世在塞琉西亞城附近修建了泰西封城後開始鑄造貨幣。在東邊，他收回了希臘人侵佔的赫拉特城，並把國土擴張到了印度。公元前141年他攻佔了兩河流域重鎮塞琉西亞城。公元前138年馬赫爾達德一世去世。在法爾哈德二世統治時期，公元前130年，塞琉古王朝的國王安提阿古斯七世（Antiochus）發動了一次強有力的反攻，收復了此前帕提亞人奪取的所有土地。但形勢很快發生逆轉，公元前129年，安提阿古斯七世和他的軍隊被帕提亞軍隊全殲，帕提亞又恢復了對上述地區的統治。法爾哈德二世和他的叔叔阿爾德旺在與薩伽部落的戰爭中身亡，但是薩伽人也沒有因這次戰役的勝利而進入到帕提亞王國的領地。馬赫爾達德二世繼承王位後攻佔了巴比倫、亞美尼亞、杜拉-烏魯普斯（Dura-Europos，羅馬古城）、赫拉特以及錫斯坦地區，並稱自己為「大帝」。在馬赫爾達德二世（公元前92年）繼位後，伊朗和羅馬第一次建立了外交關係。在法爾哈德三世統治時期（公元前70~公元前57年），帕提亞王朝與羅馬為了爭奪敘利亞、兩河流域和亞美尼亞展開了漫長的鬥爭和對峙。公元前53年和公元前36年，帕提亞軍隊大敗克拉蘇和安東尼率領的羅馬軍隊，遏制了羅馬進一步向東擴張的勢頭，奠定了以後雙方基本以幼發拉底河為國界的格局。

在此之後，伊朗和羅馬再三相互爭鬥，在這些爭鬥中帕提亞王朝既有勝利也有失敗。公元前40年至公元47年，帕提亞王朝的國王依次為法爾哈德四世、法爾哈德克、阿爾德三世、沃洛、阿爾德旺二世、古德爾茲二世，在他們執政期間，帕提亞王朝日漸走向衰落。與此同時，帕提亞王朝內部也發生了激烈的內戰，各地的割據勢力已使帕提亞王朝的統一名存實亡。在布拉什五世統治美索不達尼亞期間，在公元213年帕提亞王室中的一位名叫阿爾德旺五世的王子成為了帕提亞王國的國王，他經過努力強化了國家的統治權。在他統治期間，羅馬帝國的國王卡爾卡拉發動了對伊朗的進攻（公元216年），但是這次進攻中羅馬無功而返。與此同時，阿爾德希爾?帕佩克在帕爾斯和波斯波利斯地區發動叛亂並佔領了克爾曼、艾赫瓦茲和米底後發動了對阿爾德旺五世的進攻，最終在公元224年打敗阿爾德旺五世，帕提亞王朝宣告滅亡。此戰之後，阿爾德希爾入主帕提亞都城泰西封，薩珊王朝開始。到阿爾德希爾去世時，幾乎整個帕提亞王朝的領土都歸入到了薩珊王朝的版圖。阿爾德希爾不但統一了伊朗，而且還奠定了新帝國的基礎。

帕提亞王朝遺留下了許多古代遺跡，如尼薩城、泰西封城、薩德門、胡爾瑪地區、哈傑山、達拉-烏拉普斯、哈特拉以及其它名勝古蹟。

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