淋巴漿細胞淋巴瘤／華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識(20 1 6年版)

中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會、中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組、中國抗淋巴瘤聯盟

The consensus of the diagnosis and treatment oflymphoplasmacytic lymphoma／WalderstriJm macroglobulinemia in China(2016 version)Hematology淋巴漿細胞淋巴瘤／華氏巨球蛋白血癥(1ymphoplasmacytic lymphoma／Waldenstr6m macro—globulinemia，LPL／WM)是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所佔比例<2％。近年來國際上對LPL／WM發病機制、診斷和治療的研究均取得較大進展n。，而國內對LPL／WM認識較晚，對其診斷、治療比較混亂，爲提高我國臨牀工作者對LPL／WM的認識水平，規範其診斷及治療，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會、中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組以及中國抗淋巴瘤聯盟組織相關專家制訂了本共識。

一、定義

LPL／WM是由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結和脾臟，並且不符合其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤診斷標準。LPL侵犯骨髓同時伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白時診斷爲wM⋯。90％～95％的LPL爲WM，僅小部分LPL患者分泌單克隆性IgA、IgG成分或不分泌單抗隆性免疫球蛋白n。23。由於非WM型LPL所佔比例低，相關研究較少，本共識僅探討WM相關標準，非WM型LPL的治療等參照wM進行。

二、診斷、分期、預後和鑑別診斷

(一)WM診斷標準b1

1．血清中檢測到單克隆性的IgM(不論數量)。

2．骨髓中漿細胞樣或漿細胞分化的小淋巴細胞呈小樑間隙侵JE(不論數量)。

3．免疫表型：CDl9(+)，CD20(+)，slgM(+)，CD22(+)，CD25(+)，CD27(+)，FMC7(+)，CD5(+／一)，CDl0(一)，CD23(一)，CDl03(一)。10％-20％的患者可部分表達CD5、CDl0、或CD23，此時不能僅憑免疫表型排除wM。

4．除外其他已知類型的淋巴瘤。

5．有研究者報道MYD88 L265P突變在WM中的發生率高達90％以上H1，但其陽性檢出率與檢測方法和標本中腫瘤細胞的比例等有關，MYD88、L265P突變也可見於其他小B細胞淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突變是wM診斷及鑑別診斷的重要標誌，但非特異性診斷指標。

注：LPL／WM無特異的形態學、免疫表型及遺傳學改變，故LPL／WM的診斷是一個排他性診斷，需要緊密結合臨牀表現及病理學等檢查結果進行綜合診斷。雖然通過骨髓檢查可診斷LPL／WM，但如有淋巴結腫大仍建議儘可能獲得淋巴結等其他組織標本進行病理學檢查，以除外其他類型淋巴瘤可能。

(二)分期和預後

WM的國際預後指數(ISSWM)是目前wM較公認的預後判斷系統，該預後系統包括5個獨立預後因素：年齡>65歲，HGB≤115 g／L，PLT≤100x109／L，D：微球蛋白>3 mg／L，血清單克隆免疫球蛋白>70g/L，以上各項爲1分，依據這5個因素可將WM患者分爲預後不同的3個危險組：低危組：0或1分且年齡≤65歲；中危組：2分或年齡>65歲；高危組：>2分。有研究者發現納入血清LDH升高的因素可將高危組WM患者進一步分爲預後不同的兩組，伴LDH升高的高危組患者預後更差。

(三)鑑別診斷

1．與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)、多發性骨髓瘤(MM)等鑑別：

(1)IgM型MGUS：IgM型MGUS的診斷標準b1：①有血清單克隆IgM蛋白；②骨髓中無淋巴漿／漿細胞浸潤；③無其他B淋巴細胞增殖性疾病的證據；④無相關器官或組織受損的證據，如淋巴瘤浸潤所致的貧血、肝脾腫大、高黏滯血癥、系統性症狀，或淋巴結腫大，以及漿細胞疾病所致的溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害或貧血。

(2)IgM相關性疾病：這類患者由於單克隆性IgM升高引起的相關症狀，如症狀性冷球蛋白血癥、澱粉樣變，或自身免疫現象如周圍神經病、冷凝集素病，而骨髓無淋巴漿細胞、無淋巴瘤證據時，應診斷爲IgM相關性疾病更爲妥當。

(3)IgM型MM：IgM型MM非常少見，細胞形態學爲漿細胞形態，免疫表型爲高表達CD38、CDl38，而CDl9、CD20、CD45陰性，常伴溶骨性損害等，這些特徵是IgM型MM與WM鑑別的主要標誌。約1％的IgM型MM可在形態學上表現爲淋巴樣細胞，並可表達CD20，但這部分患者常伴有t(1l：14)(q13；q32)，而WM常不伴有14q32易位，可作爲兩者的鑑別點。

2．與其他B細胞慢性淋巴增殖性疾病(B—CLPD)鑑別：

多種B．CLPD可伴有血清單克隆性IgM成分，並出現漿細胞分化的形態學特徵，從而需與WM鑑別，如慢性淋巴細胞白血病／d,細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(MzL)，不典型的WM和MZL伴有漿細胞分化時尤其難以鑑別。具體鑑別參照《中國B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷專家共識(2014版)》。

三、治療

(一)治療指徵

無症狀的WM患者不需要治療。WM治療指徵爲：B症狀；症狀性高黏滯血癥；周圍神經病變；器官腫大；澱粉樣變；冷凝集素病；冷球蛋白血癥；疾病相關的血細胞減少(HGB。<100 g／L、PLT<100×10"／L)；髓外病變，特別是中樞神經系統病變(Bing．Neel綜合徵)；巨大淋巴結；或有證據表明疾病轉化時。單純血清IgM水平升高不是本病的治療指徵舊1。若血細胞減少考慮是自身免疫性因素所致，首選糖皮質激素治療，若糖皮質激素治療無效，則針對原發病治療。

(二)治療前評估

治療前(包括復發患者治療前)應對患者進行全面評估，應至少包括：

1．病史(包括詳細的既往病史和家族史)和體格檢查(特別是淋巴結和脾臟大小，有無周圍神經病表現)。

2．體能狀態評分：如美國東部腫瘤協作組體能狀態評分(ECOG評分)。

3．B症狀：盜汗、發熱、體重減輕。

4．血常規檢查：包括白細胞計數及分類、血小板計數、血紅蛋白等。

5．血生化檢測：肝腎功能、電解質(血鈣)、LDH、B：微球蛋白等。

6．免疫學檢測：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白電泳；③血免疫固定電泳；(硯4 h尿蛋白定量；⑤HBV、HCV檢測。

7．病理檢查：①淋巴結病理+免疫組化+流式細胞術分析；②和(或)骨髓活檢+塗片+免疫組化+流式細胞術分析；③骨髓液或腫瘤組織進行MYD88L265P突變檢測(有條件的單位建議骨髓液採用CDl9磁珠分選後進行檢測)。

8．影像學檢查：頸、胸、全腹部CT檢查。其他可做的檢查包括：眼底檢查；網織紅細胞計數；直接抗人球蛋白實驗(懷疑有溶血時必做)和冷凝集素檢測；神經功能相關檢查(懷疑周圍神經病時可查抗MAG抗體和抗GMl抗體)。

(三)一線治療選擇

有治療指徵患者的一線選擇主要依據患者年齡、主要症狀以及是否行自體造血幹細胞移植(ASCT)等來選擇。依據骨髓幹細胞毒性分類的推薦方案詳見表l，主要方案用法、療效及注意事項詳見表2。各個方案間療效無直接比較，有效性數據僅供參考。另外方案選擇時注意以下幾點：

1．伴有症狀性高黏滯血癥、冷球蛋白血癥的患者，建議先行血漿置換2～3次後續以化療。並避免萬方數據直接應用利妥昔單抗(R)化療，建議先以硼替佐米或氟達拉濱爲主的方案降低IgM水平，再考慮應用含R的方案或其他方案化療。

2．主要症狀爲wM相關的血細胞減少或器官腫大者，首選含R爲基礎的方案化療，如RCD(利妥昔單抗+環磷酰胺+地塞米松)方案或苯達莫司汀+

3．伴有IgM相關的神經性病變患者，首選含R的方案化療，應避免使用有潛在神經毒性的藥物如長春新鹼、硼替佐米和沙利度胺等。

4．雖然R-CHOP方案仍是被推薦方案，但蒽環類藥物在WM中的地位受到質疑，有研究結果顯示R—CVP(環磷酰胺，長春新鹼，潑尼鬆)或R-CP(環磷酰胺，潑尼鬆)方案與R—CHOP療效相當，不良反應發生率更低。

5．氟達拉濱聯合利妥昔單抗治療的有效率達95％，環磷酰胺的加入似乎並不增加療效，反而增加不良反應的發生。

6．ASCT在WWI中的適應證並不十分明確，有研究結果顯示ASCT可延長部分患者的總生存時間。考慮行ASCT的患者應儘可能避免應用對骨髓有毒性的藥物，特別是長期應用，如烷化劑、核苷類似物，以免影響造血幹細胞的採集。

(四)復發難治性患者的治療選擇復發患者仍然需要考慮是否具有治療指徵，無治療指徵的復發患者選擇觀察隨訪，有治療指徵的復發患者首選參加設計良好的臨牀試驗。方案選擇主要參考患者復發時間、之前使用的治療方案以及是否進行ASCT(表1)。對於一線治療12個月後復發的患者，可繼續應用原一線方案，而12個月內復發的患者，應選擇其他治療方案。對於之前未保存自體造血幹細胞的患者，若考慮ASCT，則應避免應用損傷造血幹細胞的藥物。依魯替尼單藥在復發難治性WM患者中可獲得91％的治療反應，73％患者達主要治療反應，2年無進展生存(PFS)和OS率分別爲69％和95％n 3I，是較理想的選擇。ASCT是WM挽救治療的重要選擇之一，特別是對於對化療仍敏感的復發患者，應進行ASCT。異基因造血幹細胞移植僅在年輕、病情進展較快，或者多次復發、原發難治且一般狀況較好的患者中選擇性進行。

(五)維持治療

利妥昔單抗維持治療在WM中的地位尚不明確，有研究表明部分患者可能獲益，對於考慮進行維持治療者，可選擇利妥昔單抗375 mg／m2，每3個月1次，連用2年。

(六)新藥治療

近年來在WM中開展的新藥試驗較多，包括新型抗CD20單抗奧法木單抗(Ofatumumab)，新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米(Cartilzomib)，mTOR抑制劑依維莫司(Everolimus)等。奧法木單抗被認爲在利妥昔單抗不能耐受或耐藥患者中有效；卡非佐米聯合利妥昔單抗、地塞米松是一個比較有前途的

方案。

(七)中樞侵孑E(Bing．Neel綜合徵)患者的治療中樞侵犯是wM一種罕見的併發症，中位發生時間爲診斷WM後3～9年不等，表現多樣，常見的症狀包括四肢運動神經功能障礙、神志狀態改變和顱神經麻痹，可侵犯腦實質或腦軟膜。個案報道顯示氟達拉濱、苯達莫司汀、依魯替尼等治療有效，ASCT也是一種有效選擇。

(八)併發症的治療

1．貧血的治療：貧血是本病最常見臨牀表現和最主要的治療指徵，在疾病治療起效前可應用rh—EPO、紅細胞輸注糾正或改善貧血。對於伴有高黏滯血癥的患者輸注紅細胞時應謹慎，以免增加血液黏滯度而加重患者症狀；對於伴有冷凝集素綜合徵的患者應輸注預溫至37℃的紅細胞；對於高血栓風險、高血壓控制不良、肝功能不全、慢性腎功不全的患者應慎用rh．EPO治療。

2．IgM相關性周圍神經病的治療：IgM相關性周圍神經病變在WM的發生率爲20％～25％，懷疑存在IgM相關的周圍神經病時應及時治療。方案應選擇含利妥昔單抗的方案，不建議選擇含硼替佐米或沙利度胺的方案。

3．化療相關性皰疹病毒感染：氟達拉濱、硼替佐米治療過程中，約一半以上的患者可能出現皰疹病毒感染，應該進行皰疹病毒的預防性治療，並持續至停藥後6個月。

4．利妥昔單抗治療的燃瘤反應(flare現象)：利妥昔單抗單藥治療WM時可能出現燃瘤反應(發生率高達60％)，即出現短暫的血IgM水平升高，加重高黏滯血癥、冷球蛋白血癥及其他IgM相關併發症。對於高IgM患者，特別是高於40～50 gm的患者可考慮血漿置換，待IgM水平降低後應用利妥昔單抗。但利妥昔單抗與其他藥物聯合，特別與硼替佐米聯合後燃瘤反應明顯下降。因此對高黏滯血癥或高IgM水平患者儘量避免單用利妥昔單抗治療。

四、療效標準

參照第六屆國際wM工作組的推薦乜3|，WM的療效判斷標準詳見表3。注：①由於血IgM定量受治療的影響，如利妥昔單抗單藥或聯合化療可能導致IgM水平升高並可能持續數月，而硼替佐米可能會較短時間內抑制IgM分泌但不殺傷腫瘤細胞，此時不能僅憑IgM定量來評價療效，應該依據臨牀表現、血常規變化及影像學變化等進行綜合評估，必要時進行骨髓活檢評估患者腫瘤負荷變化等進行評判。②WM起效相對緩慢，且通常臨牀症狀如貧血的改善早於腫瘤負荷的降低，如無確切疾病進展證據，不宜頻繁更換治療方案。③多數患者治療不能達到完全緩解，治療有效的患者完成既定療程(通常爲6個療程)或達到疾病平臺期後即結束治療或進入維持治療。

五、隨訪

完成制定方案治療或達疾病平臺期的患者進入定期隨訪，前2年每3個月隨訪1次，隨後3年每4-6個月隨訪1次，以後每年隨訪1次。隨訪內容包括病史、體格檢查、血生化檢查及IgM定量。應該特別注意是否出現免疫性血細胞減少症(自身免疫性溶血貧血、原發免疫性血小板減少症)、繼發惡性腫瘤(包括骨髓增生異常綜合徵、急性髓系白血病及實體瘤)等。

(執筆：易樹華、李劍)

參加共識討論的專家：哈爾濱血液病腫瘤研究所(馬軍)；吉林大學第一醫院(白鷗)；中國醫科大學附屬盛京醫院(劉卓剛)；北京大學第一醫院(任漢雲)；解放軍總醫院(高春記)；河北燕達陸道培醫院(童春容)；中國醫學科學院北京協和醫院(周道斌、李劍)；北京大學人民醫院(江濱)；中國醫學科學院腫瘤醫院(石遠凱)；北京大學腫瘤醫院(朱軍)；首都醫科大學附屬北京朝陽醫院(陳文明)；北京大學第三醫院(克曉燕)；北京大學基礎醫學院病理學系血液病理研究室(高子芬)；中國醫學科學院血液病醫院(邱錄貴、易樹華、汝昆)；天津醫科大學腫瘤醫院(張翼籬)；山西省腫瘤醫院(蘇麗萍)；河北醫科大學第四醫院(高玉環)；第四軍醫大學附屬西京醫院(陳協羣)；山東省立醫院(王欣)；山東大學齊魯醫院(紀春巖)；上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院(趙維蒞)；第二軍醫大學長海醫院(楊建民)；第二軍醫大學長徵醫院(侯健)；復旦大學附屬中山醫院(劉澎)；南京醫科大學第一附屬醫院(李建勇、徐衛)；蘇州大學附屬第一醫院(吳德沛)；浙江大學醫學院附屬第一醫院(金潔、蔡真)；安徽醫科大學第一附屬醫院(曾慶曙)；福建醫科大學附屬協和醫院(胡建達)；廈門大學附屬第一醫院(徐兵)；河南省腫瘤醫院(魏旭東)；華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院(胡豫)；華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院(黃亮)；中南大學湘雅二醫院(張廣森)；暨南大學醫學院血液病研究所(李揚秋)；南方醫科大學南方醫院(劉啓發)；四川大學華西醫院(劉霆)；第三軍醫大學西南醫院(陳潔平)