自2014年以來，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑製劑逐漸進入大眾的視野，這種抗擊腫瘤的新型武器憑藉著與傳統放化療截然不同的理念，通過激活自身免疫系統對抗癌症，給癌症治療帶來了新的希望。

多項研究表明，PD-1/PD-L1單抗單葯治療或者聯合治療可以提高腫瘤患者的無進展生存期，甚至部分患者可以獲得長期緩解。

但是隨著研究加深，有一個問題不得不引起重視——部分患者在接受PD-1/PD-L1免疫治療後，非但沒有獲益，反而加快了病情的進展，這種情況讓很多患者和家屬對用藥產生了疑惑，這究竟是怎麼一回事呢？

經免疫治療後病灶體積不減反增，病灶進展較治療前發展更快，在治療後第一次評估時腫瘤生長速度的變化與治療開始前的基線CT掃描相比超過50%，並且預後不佳，這種現象被醫學界稱為超進展（以下簡稱HPD）。

這究竟是怎麼回事呢，就由小編給您詳細介紹一下。

接受單葯免疫治療的患者出現超進展

2018年9月，一項發表在JAMA Oncology的免疫超進展的回顧性研究，納入了2011年-2017年406名接受免疫治療（包括nivolumab、pembrolizumab、 atezolizumab和 durvalumab）和單葯化療（包括紫衫烷類、培美曲塞、長春瑞濱和吉西他濱）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，探究了HPD是否與接受PD-1/PD-L1治療有關。

研究者計算治療前和治療後的腫瘤生長率（TGR），TGR結果為每月腫瘤體積增長百分比（排除新增病灶和不可測量病灶），並將兩者之間的差值定義為ΔTGR，把第一次評估的ΔTGR超過50%定義為HPD。

接下來小編帶大家一起看下研究結果：

這406名接受PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者中，63.8%為男性，46.3%的患者（188名）年齡在65歲及以上，92.9%的（377名）患者在二線治療或以後的治療中接受了PD-1抑製劑單葯治療。

在研究隊列當中，PD-1/PD-L1治療組HPD率為13.8%（56/406），而對照單葯化療組HPD率5%（3/59），化療組HPD率僅為免疫治療組的1/3。

研究者通過下面的案例形象地展示了什麼是HPD，一名基因檢測診斷為HER2陽性的50歲IV期肺腺癌男性患者，在接受PD-L1治療前和基線後約3周進行了CT檢查，存在肝臟、肺臟和骨轉移（圖示A和B），在PD-L1兩次給葯後再次進行CT檢查，結果顯示癌症未被控制住，反而發生了廣發的肺臟、肝臟及腹膜轉移（圖示C）。箭頭顯示免疫檢查點抑製劑治療前後轉移情況。

研究者對患者進行隨訪時發現：在接受PD-1/PD-L1單抗治療開始後6周經歷HPD的患者，他們的總生存期（OS）非常低，僅為3.4個月，而沒有HPD的患者在免疫治療下進展，總體生存期（OS）為6.2個月。

另外，研究者經過評估發現，在接受PD-1/PD-L1單抗治療前有兩個以上轉移灶的患者（62.5%）發生HPD的幾率明顯高於轉移灶<2的患者（42.6%），因此研究者認為可以將腫瘤擴散到2個以上的轉移部位確定為NSCLC患者HPD的獨立預測因子。

前期研究回顧分析

研究者發現，在之前接受PD-1/PD-L1治療的131名患者的研究中表明免疫系統導致的HPD與基線腫瘤負荷（腫瘤數量、大小、病灶總數）、腫瘤組織學類型、既往治療線數、預後評分、PD-L1表達水平無相關性，與高齡密切相關，大於65歲患者HPD發生率為19%，而低於65歲患者HPD發生率僅為5%。

而對複發/轉移性頭頸癌患者進行的一項回顧性分析結果表明：HPD與診斷時的T分期（腫瘤原發灶的情況）、M分期（發生遠處轉移情況，尤其是血道轉移）或腫瘤負荷無關；與局部複發轉移有關，在頭頸部鱗癌患者中，局部複發轉移的患者發生「超進展」的比例顯著高於未發生複發轉移的患者。

同時，研究者分析了Chechmate-057三期臨床試驗，HPD的存在合理解釋了用藥初期nivolumab患者進展超過紫杉醇組，也進一步證實了HPD導致的早期死亡主要發生在治療的前2個月。

接受過靶向治療會不會導致超進展的發生？

那麼，接受免疫治療前應用過靶向藥物會不會導致超進展的發生呢？

別著急，我們接著往下看！

之前曾有研究報道過155位腫瘤患者經免疫藥物治療後，治療失敗時間（TTF）<2個月的患者中有6位具有MDM2/MDM4擴增；另外，5位具有DNMT3A突變的患者中4位患者的TTF<2個月。同時還發現，20％（2/10）的EGFR突變患者出現超進展，且進展速度高達40倍。因此，研究者將EGFR突變和MDM2擴增定義為HPD的可能的預測因子，但本次最新研究中16例EGFR陽性肺腺癌患者均未出現HPD，研究者認為EGFR陽性接受免疫治療患者對HPD影響未知。

此外，本次研究認為HPD的發生與先前接受過RAF、ALK和EGFR抑製劑治療後再採用免疫治療是沒有關聯的，最大程度降低了關聯治療的風險。

雖然此次回顧性研究樣本量較大，但是發生HPD的患者數量有限，研究者尚無法對發生HPD患者的基因檢測、免疫學分析等進行更深入的研究，在未來我們期待更多的前瞻性研究對HPD機制進行詳細研究，從而避免HPD發生。

其實，無論是傳統放化療和靶向治療，都存在出現HPD的可能性，但是其發生率遠不及免疫治療，HPD的發生對患者意味著疾病更快的進展和更短的生存期，因此，在臨床免疫用藥中（尤其是在免疫治療開始前6-8周）需要密切關注患者情況（＞65歲人群需格外注意），對於醫生來說，一旦出現HPD癥狀，要及時考慮將治療方案由免疫治療轉為其他有效的治療方案，避免一部分「冤枉」的患者成為免疫治療的「陪跑者」。對於患者而言，出現HPD癥狀要及時和醫生溝通，以免耽誤時機。

對於醫生來說，我們不應該因為HPD的發生放棄PD-1/PD-L1的臨床實踐，而是需要加倍的努力，加快解決PD-1/PD-L1治療在臨床應用中碰到的問題。對於患者而言，萬一不幸遇到「超進展」的現象，只要您聽從醫生的建議，採取正確、規範的治療方案，是可以挽救局勢，柳暗花明的。

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參考文獻：

1.Roberto F, Laura M, Matthieu T,etal.Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018; 4(11):1543-1552.

2.Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res,2017;23(8):1920-1928.

3.Saada-Bouzid E, DefaucheuxC,Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol.2017;28(7):1605-1611.

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