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PD-1/PD-L1單抗藥物不是“神藥”！任何在臨牀的使用都應該有足夠的循證醫學證據！

整理 | 小海米

受訪專家 | 張新教授復旦大學附屬中山醫院

來源 | 醫學界呼吸頻道

肺癌是全球發病率和癌症致死率最高的腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約佔85%，且近 80%患者初診已處於晚期，錯過了手術最佳時機[1,2]。

因此，如何提高NSCLC患者的治療效果是臨牀面臨的重大挑戰。

儘管靶向治療及傳統治療手段爲晚期NSCLC患者帶來了明顯的生存獲益，但疾病進展和耐藥成爲了限制現有治療手段應用和發展的重要問題[2]。

“對於早期肺癌，我們一般手術切除，化療只是起到輔助的作用；而對於晚期肺癌，化療的療效又是有限的，所以要不斷尋求其他的治療方法。”

復旦大學附屬中山醫院呼吸科張新教授在接受《醫學界呼吸頻道》採訪時這樣說道。

張新教授採訪視頻

免疫治療，對抗癌症的第五種方法！

免疫治療是繼手術、放療、化療和靶向治療後治療癌症的第五種方法，在新興療法中表現出良好的臨牀效果和預後，是又一具有潛力的全身治療方式。

免疫治療通過對患者免疫功能進行有效地干預，可以發揮機體自身免疫監視功能，改善放化療治療效果和患者預後。

同時免疫治療還具有不良反應小、針對性強等優點，聯合其他治療方法共同應用於臨牀可獲得滿意的臨牀療效。[3]

張新教授表示：

“免疫治療對20%-30%的NSCLC患者是有效的，這就說明對70%-80%的患者是沒有效果的。所以單用免疫治療也不是一個好的選擇。

化療和免疫治療的有效人羣不是完全重疊的，所以將兩者聯合在一起可以涵蓋更多的人羣。”

免疫治療聯合化療，1+1＞2嗎？

不過在考慮療效的同時，我們也要注意到藥物聯用的副作用。免疫治療聯合化療的副作用是否高於化療？

“這是毫無疑問的！”張新教授肯定地回答道，“化療有化療的副作用，它不會因爲增加了免疫治療而減輕，免疫治療也是同樣的道理。所以兩者以前固有的副作用會疊加，而副反應的發生率也會增加。”

張新教授繼續補充道：“但是副反應增加的是不是非常嚴重，以至於很多病人不能使用？這倒還不至於，兩藥聯用的副反應增加是有限的，所以這種治療措施在臨牀是可以被接受的。”

而對於免疫治療聯合化療的治療效果，張新教授表示：

“兩者聯合的療效一般認爲是1+1=2，它的療效不至於會增加很多。對於兩藥聯用，我們是希望可以達到協同作用，即1+1＞2。但說實話在目前爲止，這個問題我們還不能得出肯定的答案。

兩藥聯用使緩解率、生存期增長，這樣的數據已經有了。但是如果細究兩者是協同作用？還是單純的相加？這還需要大型的臨牀試驗來進一步證實。”

超適應證用藥，行還是不行？

當我們談及免疫治療的時候，就不得不提程序性死亡因子-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑。有研究表明，PD-1/PD-L1與腫瘤免疫治療的關係密切[4]，是近年來研究的熱點。

其中，PD-1單抗已經被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療黑色素瘤、非小細胞癌、霍奇金淋巴癌、頭頸癌、膀胱癌等多種晚期瘤種，但在國內獲批的適應證卻寥寥無幾。

鑑於PD-1單抗的抗腫瘤廣譜性，超適應證應用對於臨牀的醫生來說，是必須要考慮的問題。張新教授說：“這是一個比較敏感的問題，也是臨牀醫生和衛生管理部門比較糾結的問題。”

現在科技發展速度很快，但法規往往滯後於科學的發展。一個新葯的上市需要進行臨牀試驗，需要充分的數據來證明它的有效性和安全性，但是證實的過程是需要時間的。

張新教授表示，“國外的研究已經證實藥物對於疾病的治療是有效的。在沒有其它藥物的情況下，我們是應該突破法規，還是完全按照適應證使用呢？這是很矛盾的。”

一些在國外上市但在國內並未上市的藥物，按道理來講都是“假藥”。

“一個藥物在美國10年前就上市了，如果拿到國內使用，這個責任誰能承擔？但對於晚期腫瘤患者，如果不用，卻又無法挽救或延長患者的生命。這就是一個醫學倫理問題。”

張新教授指出：

“更加尖銳的問題是，國內的藥物開發肯定晚於國際上的大公司。據說近半年會上市3個PD-1/PD-L1單抗藥物，但適應證均沒有非小細胞肺癌。

而另一個問題就是價格。進口藥物的價格偏高，還沒有納入醫保，而國產的價格會便宜一些。所以，對於部分患者，在嚴格把握的情況下，超適應證使用我是認同的，但不贊同。”

對於藥物的超適應證使用，張新教授認爲應該把握以下幾點原則：

原 則

1.現有的適應證範圍內的藥物不能得到，或者因爲經濟原因而用不起；

2.藥物在國外已經有獲批的適應證；

3.副反應可控並且比較低，保證患者相對安全；

4.患者充分知情，並同意使用。

PD-1會像抗生素一樣，被濫用麼？

除了超適應證使用外，PD-1/PD-L1單抗藥物會不會像抗生素一樣被濫用也是很多臨牀醫生擔心的問題。我們應該如何規範臨牀應用，以防止重蹈“抗生素濫用”的覆轍？

張新教授表示：

“我並不認爲會產生濫用的現象。抗生素的副反應小，而治療人羣相對來說比較廣。但是對於腫瘤患者而言，藥物的適應證是比較明確的。”

“另外，不管是化療、免疫治療還是靶向治療，它們都會有相應的副反應。在使用之前，臨牀醫生都會考慮患者是否耐受。免疫治療存在一些嚴重的副反應，包括爆發性心肌炎、肺損傷等等，所以我認爲醫生沒有足夠的動力來濫用PD-1/PD-L1單抗藥物。”

總而言之，PD-1/PD-L1單抗藥物不是“神藥”！任何在臨牀的使用都應該有足夠的循證醫學證據！

專家介紹

張新教授

主任醫師，醫學博士，復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任，肺部腫瘤與呼吸介入科主任，中華醫學會呼吸分會介入學組委員，中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常委，亞太醫學生物免疫學會常務理事，上海市抗癌協會呼吸腫瘤介入專委會副主任委員，上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專委員會副主任委員，《上海醫藥》雜誌編委。

從事呼吸及肺癌診療工作27年，先後從事的研究工作有肺癌基因診斷及基因治療、靶向與化療的聯合應用、肺癌液體活檢、磁導航引導肺活檢等，作爲分中心PI參加多項國際臨牀試驗。參編《實用內科學》等專著6部，發表論文三十餘篇。

參考文獻：

[1] 馮海明, 趙曄, 敬濤, et al. 抗PD-1/PD-L1單抗治療進展期非小細胞肺癌有效性及安全性的Meta分析[J]. 中國循證醫學雜誌, 2017(02):26-33.

[2] 馮海明, 趙曄, 李敏, et al. 抗PD-1/PD-L1單抗治療晚期非小細胞肺癌有效性和安全性的單組率的Meta分析[J]. 中國循證醫學雜誌, 2018(03):322-333.

[3] 潘敏, 趙爽, 彭雪梅, et al. 免疫治療聯合化療在中晚期非小細胞肺癌治療中的應用效果研究[J]. 癌症進展, 2016, 14(6):587-590.

[4] 趙文華. 抗PD-1/PD-L1單抗在非小細胞肺癌治療中的研究進展[J]. 廣西醫科大學學報, 2016, 33(3).