本文轉載自“藥明康德”。

2019年將有多項創新藥上市，其中不乏可能達到重磅藥（blockbuster drug）資格的產品。哪些新藥可能成爲未來的重磅藥物，這些新藥又有什麼特點？近日科睿唯安推出了《最值得關注的藥物預測》報告，列舉了7款在2019年值得關注的上市新藥，並且認爲它們在2023年有可能成爲重磅藥。今天藥明康德微信團隊將與讀者分享這7款藥物的相關信息。

Upadacitinib

適應症：類風溼關節炎

研發機構：艾伯維（AbbVie）

類風溼關節炎影響了全球約2370萬人，是一種炎症性慢性疾病。在發達國家中，成年人發病率在0.5%到1%之間，中年發病率最高，女性發病率是男性的2.5倍。在2013年，有3.8萬人死於該病。雖然該疾病的病因尚未完全得到澄清，但可能受遺傳和環境因素的綜合影響，導致身體的免疫系統攻擊關節，引發疾病。

由艾伯維開發的upadacitinib是一種在研口服Janus激酶亞型1（JAK1）選擇性抑制劑。JAK屬於細胞質酪氨酸激酶家族，其功能是傳導細胞因子（如干擾素）介導的信號，共有四種JAK亞型，亞型之間有重疊的結合對象。這種激酶家族的抑制劑已經顯示出治療某些炎症性和自身免疫性疾病（如類風溼關節炎和克羅恩病）的功效。然而，第一代藥物缺乏亞型選擇性，導致藥物的劑量依賴性副作用。Upadacitinib是第二代Janus激酶抑制劑，其對JAK1亞型具有高度選擇性。

Upadacitinib治療類風溼關節炎的新藥申請已經在今年2月被FDA接受，並且獲得了優先審評資格。這一申請是基於它在包括4000名中重度類風溼關節炎患者的3期臨牀試驗SELECT中的積極表現。

除了治療類風溼關節炎以外，這款在研新藥還在多項3期臨牀試驗中用於治療潰瘍性腸炎、銀屑病關節炎、克羅恩病，以及特應性皮炎等多種炎症性疾病。因此，它的適應症有望進一步擴展。

Zolgensma

適應症：脊髓性肌肉萎縮症（SMA）

研發機構：諾華（Novartis），AveXis

SMA是由於SMN1基因缺陷或缺失造成的遺傳疾病。由於SMN1基因不能正常工作，1型SMA嬰兒迅速失去掌管肌肉功能的運動神經元。這會導致患者無法進行呼吸、吞嚥、說話和行走等基本功能。如果不接受治療，嬰兒的肌肉會出現進行性肌無力，最終導致癱瘓或死亡。患者通常無法活過兩週歲。

Zolgensma是諾華和AveXis公司共同開發的基因療法，它使用AAV9病毒載體將表達正常SMN蛋白的轉基因導入患者的細胞中，讓它們能夠生成SMN蛋白。

Zolgensma已經獲得FDA授予的突破性療法認定，孤兒藥資格和快速通道資格。

在名爲START的1期臨牀試驗中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治療。在24個月的隨訪時，所有患者都仍然活着，而且不需要呼吸機永久協助呼吸。92%接受治療劑量Zolgensma治療的患者能夠在不接受協助的情況下，自主維持坐姿超過5秒。這是1型SMA患者從未達到的里程碑。這款基因療法有潛力爲接受治療的患者帶來持續長久的療效。目前這一療法正在接受FDA的審評，預計在4月將獲得回覆。

除了最嚴重的1型SMA以外，SMA還包括髮作較晚，症狀較輕的2，3，4型SMA。

目前諾華正在進行臨牀研究，檢驗Zolgensma治療其它類型SMA的療效。

Roxadustat

適應症：腎性貧血

研發機構：阿斯利康（AstraZeneca），FibroGen，安斯泰來（Astellas）

腎性貧血爲慢性腎臟病（CKD）腎功能失代償期主要併發症之一。隨着CKD的進展，CKD相關貧血的患病率和嚴重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規貧血難以糾正，患者乏力嚴重，生活質量低下。無論是透析還是非透析CKD患者，發病率和死亡率都非常高。CKD可發病於任何年齡，老年人中更爲常見。有數據統計，中國大約有1.195億CKD患者。中國接受透析的CKD人羣超過40萬，而且以兩位數的增幅快速增長，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

目前腎性貧血的標準治療方法爲促紅細胞生成素（EPO）替代療法，使用阿法依伯汀等紅細胞生成刺激劑（ESA）加靜脈鐵劑，可有效提高CKD患者血紅蛋白（Hb）含量，改善臨牀症狀。然而最近研究表明ESA療法可能增加患者的心血管疾病風險。

Roxadustat是一種“first-in-class”低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）。低氧誘導因子（HIF）的生理作用不僅使EPO表達增加，也能使EPO受體以及促進鐵吸收和循環的蛋白表達增加。Roxadustat通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。

這款新藥在去年12月在中國首次獲得批准。預計阿斯利康將在今年上半年向美國FDA遞交新藥申請。

Ultomiris（ravulizumab）

適應症：陣發性睡眠行血紅蛋白尿（PNH）

研發機構：Alexion

PNH是一種罕見血液疾病，患者由於缺乏保護血紅細胞不被自身免疫系統損壞的特定蛋白，導致患者血紅細胞破裂和毀壞（又稱爲溶血）。這些患者可能由於身體的應激反應突然出現疾病發作，血紅細胞會被過早毀壞，導致感染或脫力。這種疾病發作可以重複出現。發病時，患者的其它症狀包括：嚴重貧血、非常疲憊、呼吸急促、血尿、腎病和重複出現的疼痛。

Alexion公司的Ultomiris是繼該公司的重磅PNH藥Soliris之後的第二代產品。Soliris和Ultomiris同爲人源化抗補體C5單克隆抗體。Ultomiris的設計讓它具有比Soliris更長的半衰期，患者只需每8周接受一次治療，就可以控制溶血的發生。

Ultomiris去年12月獲得FDA批准治療PNH，今年一月已經上市。除了治療PNH以外，Ultomiris還可以用於治療其它補體系統介導的疾病，其中包括非典型溶血性尿毒症綜合徵（aHUS）。Ultomiris在治療aHUS的3期臨牀試驗中已經獲得積極試驗結果。預計不久將在美國，歐盟和日本遞交監管申請，有望進一步擴展它的適應症範圍。

Skyrizi（risankizumab）

適應症：銀屑病（牛皮癬）

研發機構：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），艾伯維

銀屑病是皮膚上出現的慢性免疫性疾病。它是一種非傳染性疾病，可加速皮膚細胞的生長，並導致皮膚出現厚厚的鱗屑區域。最常見的銀屑病形式爲斑塊型銀屑病，影響大約80-90%的銀屑病患者。斑塊型銀屑病通常表現爲紅色、凸起的皮膚區域覆蓋有片狀白色鱗片，可能會發癢、疼痛，並可能導致皮膚開裂和流血。許多患者需要持續生活在這種疾病帶來的痛苦中，他們急需有效的治療來緩解疾病，提高生活質量。

Risankizumab是艾伯維公司研發的IL-23抑制劑，它通過與IL-23的p19亞基相結合，能夠有選擇性地阻斷IL-23信號通路。IL-23是炎症過程中的一個關鍵細胞因子，它與多種慢性免疫介導疾病相關。

在與多項銀屑病療法對比的3期臨牀試驗中，Skyrizi表現出優異的療效，患者銀屑病免疫及嚴重度指數（PASI）改善90%的比例達到75%左右。這款新藥的上市申請已經在去年遞交給美國，歐洲和日本的監管機構。今年3月1日，它獲得了歐洲EMA人用醫藥產品委員會（CHMP）的支持。FDA預計在今年4月25日之前對它的新藥申請做出回覆。

除了治療銀屑病，Skyrizi還在臨牀試驗中用於治療銀屑病關節炎、哮喘、克羅恩病和潰瘍性腸炎。因此，這款新藥的適應症仍然有可能進一步擴展。

AR-101

適應症：花生過敏

研發機構：Aimmune

約有1500萬美國人和1700萬歐洲人食物過敏，而且人數還在持續增加。花生過敏是最常見的食物過敏之一，在美國和歐洲影響600萬人的生活。最近的一項研究估計，美國有超過170萬兒童對花生過敏。食物過敏患者有時會遇到嚴重或潛在危及生命的反應。常見症狀可能包括蕁麻疹、腫脹、嘔吐、腹痛、呼吸困難或血壓降低。據統計大約80%的花生過敏會持續一生。目前沒有治療這一過敏的療法，患者唯一的選擇是避免一切花生類製品，並且攜帶腎上腺素針劑來緩解嚴重過敏反應。

AR101（使用GMP標準生產的12％脫脂花生粉製劑）是一種新型花生衍生的口服生物製劑，一個膠囊中包含300 mg花生蛋白。此前的研究表明，系統性引入少量花生過敏原，然後逐漸增加劑量，可以預防或減弱全身過敏反應。這可以降低患者在意外接觸花生製品時的風險。

爲期一年的名爲PALISAD的3期臨牀試驗結果表明，AR101達到了試驗的主要終點和關鍵次要終點。一粒花生的蛋白含量大約爲250-300 mg。在AR101組，67%的患者可耐受的花生蛋白劑量達到等同於2粒花生（相當於累計耐受3-4粒花生仁），而安慰劑組這一比例爲4%。在AR101組，50%的患者可以耐受的花生蛋白劑量最大可達到等同於3-4粒花生（相當於累計耐受7-8粒花生仁）。AR101還改善花生過敏的次數和嚴重程度。

美國FDA已經授予AR-101突破性療法認定。日前，AR-101的BLA已經被FDA接受。如果獲得批准，它將成爲第一款專門治療花生過敏的療法。去年12月，Aimmune公司已經開展臨牀試驗，在1-3歲兒童中檢驗AR-101的療效。由於花生過敏對年幼兒童的影響最爲嚴重，而且他們通常無法自律避免接觸花生製品，因此AR-101可能在幫助年幼兒童避免嚴重花生過敏反應方面具備潛力。

LentiGlobin

適應症：β-地中海貧血

研發機構：bluebird bio

β地中海貧血癥是由於編碼β珠蛋白的基因出現突變而導致的一類遺傳性血液疾病。嚴重患者如果沒有得到及時治療，在生命的最初幾年可導致死亡，他們需要頻繁接受輸血治療，成爲輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）。儘管對疾病的常規控管取得了進展，包括終生頻繁輸血和鐵螯合療法，但仍有很多重大的醫療需求並未得到滿足，例如嚴重發病和早期死亡的風險。目前，治療TDT的先進療法是異體造血幹細胞移植(HSCT)。HSCT的併發症包括由治療而導致的死亡、移植物衰竭、移植物抗宿主疾病和機會性感染的重大風險，特別是由非直系血親匹配的HSCT。

LentiGlobin療法收集患者自己的造血幹細胞，通過基因工程導入能夠生成正常β珠蛋白的基因，然後將改造過的細胞輸回患者體內，從而達到潛在治癒疾病的效果。FDA還爲LentiGlobin頒發了突破性療法認定，用於治療輸血依賴性β-地中海貧血患者（TDT）。此外LentiGlobin還獲得了FDA的快速通道資格和EMA的PRIME資格。

LentiGlobin的監管申請去年10月被歐盟接受，用於治療TDT患者。

不同基因型β-地中海貧血患者的症狀嚴重程度不同，無法產生任何β珠蛋白的基因稱爲β0基因。攜帶兩個β0基因拷貝的患者症狀最爲嚴重。這款基因療法目前仍然在多項臨牀試驗中接受檢驗治療不同基因型的β-地中海貧血患者。使用LentiGlobin治療鐮狀細胞貧血癥的臨牀試驗也獲得了積極結果。

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參考資料：

1）Seven future blockbuster drugs to look out for in 2019. Retrieved March 20, 2019

2）Drugs to Watch 2019. Retrieved March 20, 2019

3）AbbVie Submits New Drug Application to U.S. FDA and Marketing Authorization Application to EMA for Upadacitinib for Treatment of Adults with Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis。 Retrieved March 20, 2019