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　　对TPOAb阳性、甲功正常，有不明原因流产史的孕妇，我国《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南（2018修订版）》是建议小剂量起始治疗。这次美国内分泌学会年会公布的研究结果有啥不一样呢？它足以撼动指南吗？

　　文 | 鲸鱼

　　来源 | 医学界内分泌频道

　　ENDO

　　本文提要

　　宣告无效：左甲状腺素没能改善妊娠结局！

　　野心好大：口服降脂药想替代PCSK9i注射！

　　暗藏杀机：内分泌干扰物影响生殖跨越四代！

　　一

　　宣告无效：

　　左甲状腺素这次没能改善妊娠结局！

　　Key point

　　甲状腺功能正常的女性，如果TPOAb阳性则可能增加流产和早产的风险，小规模临床试验的结果以及目前的许多指南均推荐这些女性在妊娠期间补充左旋甲状腺素（L-T4）以改善妊娠的结局。

　　然而，来自英国伯明翰大学的研究人员在ENDO 2019上发表的大型随机临床试验的结果却宣告了这一治疗无效！这些同步发表在NEJM的研究显示，补充L-T4并不能改善这些女性的妊娠结局。这一结果或将动摇指南。

　　图 1-1.1 研究发表在NEJM

　　流产是最常见的人生并发症之一，每5个孕妇中就有一个可能会经历流产；早产同样常见，占到活产婴儿的7%，是新生儿并发症和死亡最主要的原因。

　　最近研究显示

　　即使甲状腺功能正常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的存在也会增加流产和早产的风险，有小规模的试验提示补充左旋甲状腺素能够降低这一不良妊娠结局的风险——甲状腺素真的那么神奇吗？

　　“没有用！”来自英国伯明翰大学的临床讲师Rima K. Dhillon Smith在ENDO 2019大会上宣布了最新试验的结果，这项研究同时发表在了《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

　　研究纳入了英国49家医院的近2万名女性，其中952名16～41岁的女性甲状腺功能正常，但TPOAb阳性，曾有过流产或不孕史并试图自然受孕或人工辅助受孕。她们在妊娠结束之前每天口服50ug L-T4或安慰剂，在随访期间左旋甲状腺组56.6%的女性怀孕，安慰剂组中58.3%的女性怀孕。

　　图 1-1.2 亚组分析也未发现显著区别

　　结果分析显示

　　安慰剂组的活产率高于L-T4组（37.9% vs 37.4%）。服用L-T4并不能改善活产率（HR0.97, 95%CI 0.83-1.14; p = 0.74），其他包括流产、早产或新生儿的结局也没有显著的差异。两组的严重不良反应率无统计学差异（p = 0.14）。亚组分析的结果也没有发现两组之间的显著区别。

　　研究的第一作者Dhillon-Smith指出：

　　“甲状腺功能正常的女性中约有1/10能够发现TPOAb阳性流产和早产风险增加有关。因为有改善妊娠结局的可能且潜在的伤害很小，因此美国甲状腺协会（ATA）和许多指南均建议考虑这些女性使用L-T4治疗。

　　然而，我们的研究让人们确信L-T4不能改善这些女性的妊娠结局，因此也无需再做这些无用功，妊娠期间服用L-T4不应再被推荐或用于临床实践。”

　　密西西比大学的Licy L. Yanes Cardozo教授指出：

　　“这一研究的治疗靶标实质上是促甲状腺激素，而与流产及早产相关的TBOAb并没有得到干预。”科罗拉多大学的Michael T. McDermott解释到：“TPOAb的确会干扰到女性妊娠期间甲状腺素的生产，影响胎儿的发育，但如果TPOAb造成不良妊娠结局的机制涉及到抗体，那么我们的干预就应该针对抗体。”

　　下一步的研究将针对存在亚临床甲减以及TPOAb阳性的女性，以检验补充甲状腺素能否改善她们的妊娠结局。基于自身免疫失衡导致流产的理论，TPOAb的确可能成为作用靶点，免疫球蛋白、糖皮质激素、硒补充剂都可能成为干预的选择，但在孕妇中做这样的试验可能会涉及伦理问题。

　　研究人员认为：“我们还是应该回过头来思考流产或早产的根本原因，然后才想方设法修正它。”

　　参考资料：

　　[1] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. N Engl J Med. 2019 Mar 23. doi: 10.1056/NEJMoa1812537.

　　[2]https://www.endocrine.org/news-room/2019/endo-2019---levothyroxine-treatment-in-women-with-thyroid-antibodies

　　二

　　野心口气

　　口服降脂药想替代PCSK9i注射！

　　Key point

　　不能耐受或无法从他汀类药物中获益的患者，PSCK9抑制剂是另一选择，但高昂的价格和注射给药的方式限制了它的应用。ENDO 2019大会上，美国西北大学和日本东北大学研究人员公布了一种PAI-1抑制剂“TM5614”，称“既能降低胆固醇，又能逆转NAFLD”。

　　美国西北大学的Levine医学博士在ENDO 2019大会上介绍了一种处于试验阶段的口服降脂药TM5614，他宣称：“如果能逆转人类的高胆固醇和非酒精性脂肪肝病（NAFLD），那么它就可能替代PCSK9抑制剂。”

　　TM5614由美国西北大学和日本东北大学合作开发，能够抑制纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）在体能的功能。高水平的PAI-1是肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的标志，也是肥胖相关疾病的危险因素，直接与高胆固醇和NAFLD相关。

　　这项研究的灵感与PSCK9抑制剂的发现过程有异曲同工之妙。西北大学的研究小组首先发现了带有编码PAI-1基因功能丧失突变的人群中空腹胰岛素水平更低且更不容易患糖尿病，因此研究小组假设阻断PAI-1或能逆转饮食诱导的代谢异常、肥胖以其相关的疾病。

　　研究中的小鼠首先被投喂了4个月的高脂高糖食物，随后接受了10天PAI-1抑制剂TM5614的治疗。结果发现，经过治疗的小鼠，其空腹血糖、空腹胰岛素、低密度脂蛋白的水平较未经治疗的小鼠有了显著的改善，肝脏中的脂肪也显著减少。

　　实际上，PAI-1的作用机制也与PSCK9有关。PAI-1能够阻止PCSK9失活，使用TM5614则能使PCSK9失活，而PCSK9正是一种调节胆固醇水平的重要蛋白质。

　　与需要注射且价格昂贵的PSCK9抑制剂相比，口服的TM5614或将成为其更方便、更便宜的替代品。目前还没有针对NAFLD的药物治疗手段，一旦这一药物问世，可能填补临床空白。

　　参考资料：

　　https://www.endocrine.org/news-room/2019/endo-2019---experimental-drug-reverses-high-cholesterol

　　三

　　暗藏杀机：

　　内分泌干扰物影响生殖跨越四代！

　　Key point

　　在ENDO 2019上公布的一项来自比利时列日大学的研究，以雌性大鼠为对象，发现使用相当于人类日常接触剂量的内分泌干扰物能引起第1代雌性大鼠“母性”的消失，让后代生殖系统发育出现紊乱，影响甚至能够波及第4代的大鼠。 此结论令人担忧。

　　图 1-3.1 研究作者David Lopez Rodriguez

　　内分泌干扰物是指在我们身边环境中广泛存在的、能够改变我们的激素水平的化学物质。最近来自比利时列日大学（L'université de Liège）的动物研究发现，这些内分泌干扰物对生殖的影响甚至能跨越四代！

　　研究人员在喂食31只雌性大鼠时混入了13种已知的内分泌干扰物，包括双酚A等增塑剂、杀虫剂、杀菌剂、紫外线防护剂、防腐剂丁基对羟基苯甲酸酯以及止痛药对乙酰氨基酚等，这些物质甚至存在于我们日常使用的额防晒剂和化妆品中。

　　给予大鼠的剂量相当于人类日常暴露的水平。这些物质从大鼠妊娠前2周一直给予到后代出生后21天，仅有第1代大鼠暴露在了这些内分泌干扰物之中，但后面的发展让人始料未及！

　　第2代大鼠的母性行为明显减少，表现为舔舐幼崽的时间缩短并且在远离巢穴的时间延长，第3代大鼠的表现同样如此，这些大鼠似乎都失去了“母爱”，不再愿意照顾后代。

　　而第3代、第4代大鼠则出现了青春期延迟、月经周期和排卵异常等一系列生殖系统发育障碍的迹象，几乎与人类中的发现如出一辙。这些大鼠的下丘脑中与青春期以及生殖相关的基因表达受到了影响，印证了最近内分泌干扰物能够影响DNA修饰表观遗传的发现。

　　Rodriguez指出：

　　“我们已经知道内分泌干扰物可能会导致生育能力下降和性发育障碍增加，而这一研究的结果让我们对环境中的人造化学物质对人体的长期危害更为担忧。这些内分泌干扰物引起的女性性发育障碍甚至能跨代传播！”

　　参考资料：

　　https://www.endocrine.org/news-room/2019/endo-2019---endocrine-disruptors-alter-female-reproduction-throughout-multiple-generations